锌指 MYND 结构域蛋白 11； ZMYND11

BS69

本条目中代表的其他实体：
包含骨形态发生蛋白受体相关分子 1；BRAM1，包含

HGNC 批准的基因符号：ZMYND11

细胞遗传学位置：10p15.3 基因组坐标（GRCh38）：10:130,088-254,637（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Hateboer 等人使用腺病毒 E1A 作为诱饵，对 16 天的全小鼠胚胎 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选，然后筛选人结肠癌 cDNA 文库（1995）克隆了 ZMYND11，他们将其称为 BS69。体外转录和翻译后，推导的 562 个氨基酸蛋白的表观分子量约为 69 kD。BS69 包含 2 个 N 端锌指基序，随后是核定位信号和 C 端 E1A 结合结构域。Northern 印迹分析在所有检查的小鼠组织中检测到 4.7 kb 的转录物，其中在肾脏中表达最高。

Kurozumi 等人使用小鼠 Bmpr1a（601299）的跨膜和细胞质结构域作为诱饵，对人胎盘 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选，然后筛选肾脏 cDNA 文库和 5-prime RACE（1998）克隆了 BS69 的剪接变体，他们将其命名为 BRAM1。推导的 BRAM1 蛋白包含 BS69 的 C 端 186 个氨基酸，前面是 BRAM1 特有的 12 个氨基酸。Northern 印迹分析检测到所有检查组织中 4.4-kb 和 1.3-kb 转录物的可变表达。转染小鼠成纤维细胞后，BRAM1 定位于细胞质，而 BS69 定位于细胞核。

Masselink 和 Bernards（2000）指出 BS69 包含 3 个参与转录调控的基序：N 端一半的 PHD 指和溴结构域，以及 C 末端的 MYND 结构域。MYND 结构域也存在于 BRAM1 变体中，它是一个 2-锌指基序，首先在果蝇 Deaf1（602635）和人类 MTG8（133435）中发现。

▼ 基因功能

通过共免疫沉淀，Hateboer 等人（1995）证实在人类细胞系中共转染后 BS69 与 E1A（289R）的 289 个氨基酸亚型之间存在直接相互作用；BS69 不与较短的 243R E1A 同工型相互作用。内源性 BS69 在腺病毒转化的人胚胎肾细胞中与 E1A 复合。BS69 的 C 端缺失突变体无法与 E1A 相互作用。BS69 抑制 289R E1A 蛋白介导的反式激活，但不抑制 243R E1A 蛋白介导的反式激活。BS69 还抑制 COS 细胞中 E1A 刺激的视黄酸受体转录（参见 180240）。

黑住等人（1998）确定 BRAM1 与 BMPR1A 的激酶结构域特异性相互作用。BS69 不与 BMPR1A 相互作用，表明 BS69 的 N 末端干扰这种相互作用。进一步研究表明 BRAM1 还与 TAB1（602615）相互作用。黑住等人（1998）假设 MBPR1A、TAB1 和 BRAM1 的三元复合物可能参与 BMP-TAB1-TAK1（601426）信号传导。

Masselink 和 Bernards（2000）确定 BS69 的完全转录抑制需要 MYND 结构域。BS69 和 BRAM1 通过 MYND 结构域与 NCOR（600849）相互作用，但 BRAM1 无法抑制转录，表明 NCOR 相互作用对于 BS69 抑制是必要的，但还不够。E1A 的表达抑制了 BS69 介导的抑制。

Ansieau 和 Leutz（2002）表明 BS69 的 MYND 结构域与 E1A 中保守的 PxLxP 基序、Epstein-Barr 病毒癌蛋白 EBNA2 和 MYC（190080）相关细胞蛋白 MGA（616061）相互作用。病毒蛋白以 PxLxP 依赖性方式与 MGA 竞争 BS69 结合。

文等人（2014）表明，ZMYND11 特异性识别 H3.3（H3.3K36me3）上具有三甲基化赖氨酸 36（H3K36me3）的 H3（参见 601128），并调节 RNA 聚合酶 II（参见 180660）延伸。染色质免疫沉淀和测序显示 ZMYND11 与 H3K36me3 和 H3.3 在基因体中存在全基因组共定位，并且其占据需要 H3.3K36me3 的预沉积。尽管 ZMYND11 与高表达基因相关，但它通过在延伸阶段调节 RNA 聚合酶 II 发挥非常规转录辅阻遏物的作用。ZMYND11 对于抑制肿瘤细胞生长所必需的转录程序至关重要；乳腺癌患者中 ZMYND11 的低表达水平与较差的预后相关。ZMYND11 的过度表达持续抑制体外癌细胞生长和小鼠肿瘤形成。文等人（2014）得出的结论是，这项研究（另见《生物化学特征》）将 ZMYND11 鉴定为 H3K36me3 的 H3.3 特异性阅读器，将组蛋白变异介导的转录延伸控制与肿瘤抑制联系起来。

▼ 生化特征

文等人（2014）分别以 1.95 埃和 2.0 埃的分辨率解析了 ZMYND11 串联溴-PWWP 结构域的晶体结构，其处于游离状态，并与 H3.3 和三甲基化赖氨酸 36（H3.3K36me3）肽复合。除了 PWWP 结构域内的芳香笼与三甲基赖氨酸结合外，H3.3 依赖性识别是通过将 H3.3 特异性 Ser31 残基封装在由串联溴-PWWP 结构域形成的复合袋中来介导的ZMYND11。文等人（2014）还以 2.3 埃分辨率解析了 ZMYND11 bromo-PWWP-H3.1K36me3（参见 602810）复合物的结构以进行比较。这些研究表明，H3.3 特异性的 ser31 残基对于 ZMYND11-H3K36me3 相互作用是不可或缺的，并强烈支持 ZMYND11 作为 H3K36me3 的 H3.3 特异性阅读器的作用。

▼ 测绘

Masselink 和 Bernards（2000）通过 FISH 将 ZMYND11 基因定位到染色体 10p14。

▼ 分子遗传学

在一项关于神经发育疾病和对剂量不平衡可能敏感的基因的拷贝数变异（CNV）的大型研究中，Coe 等人（2014）在来自 6 个常染色体显性智力发育障碍 30 家族的 7 名个体中鉴定出 ZMYND11 的 6 个截短突变（例如 608668.0001-608668.0005），这些人患有常染色体显性智力发育障碍 - 30，伴有言语迟缓和行为异常（MRD30；616083）。一名受影响的人从他受影响较轻的父亲那里遗传了这种突变。在 2 例（一名 9 岁女性和一名 17 岁女性）案例中，突变是从头发生的。其余患者的遗传性无法确定。科等人（2014）绘制了 29,085 名发育迟缓儿童与 19,584 名健康对照者的扩展拷贝数变异（CNV）发病率图，确定了 70 个显着的 CNV。然后，他们对另外 4,716 名发育迟缓或自闭症病例以及 2,193 名对照病例中的 26 个候选基因进行了重新测序。对 CNV 和单核苷酸变异（SNV）数据的综合分析确定了 10 个因推定功能丧失而富集的基因。其中包括 ZMYND11，其单倍体不足与轻度智力障碍、神经精神行为特征和微妙的面部畸形有关。

Yates 等人在 16 名 MRD30 患者中（2020）报道了 ZMYND11 基因的杂合突变（参见，例如，608668.0006-608668.0009）。通过外显子组测序鉴定突变后，通过国际合作确定了这些患者。通过桑格测序证实了突变；gnomAD 数据库中不存在任何内容。8 例是新发的，1 例是由 3 个兄弟姐妹从其轻度受影响的母亲遗传的，1 例是父系遗传的，3 例是未知遗传的。突变发生在整个基因中。预计有 10 个变异会导致蛋白质截短，其中 2 个是错义变异，1 个变异影响剪接位点。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。作者假设 ZMYND11 的功能丧失和单倍体不足是最可能的发病机制，但不能排除其他机制。

在对 MRD30 患者中 43 个 ZMYND11 假定致病变异的回顾中，Oates 等人（2021）指出，已经鉴定出不同类型的突变，包括错义突变和导致提前终止的突变。绝大多数突变是从头发生的，但也有一些父母遗传的情况，但外显率降低且表达性可变。不存在基因型/表型相关性。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，常染色体显性遗传 30，伴有言语迟缓和行为异常
ZMYND11，3-BP DEL

Coe 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 30 的 9 岁女性（Adelaide20124）中，伴有言语迟缓和行为异常（MRD30; 616083）（2014）在 ZMYND11 基因（g.298360_298362del）中发现了一个从头杂合的 3-bp 缺失，导致 gln587（Q587）缺失。没有对该变体进行功能研究。她具有整体发育迟缓和颅面畸形特征，包括短头畸形、上斜睑裂、宽嘴、上唇弯曲和纵裂。

.0002 智力发育障碍，常染色体显性遗传 30，伴有言语迟缓和行为异常
ZMYND11，1-BP DUP

Coe 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 30 的 17 岁女性（DNA-017151）中，伴有言语迟缓和行为异常（MRD30; 616083）（2014）鉴定了 ZMYND11 基因（g.255918dup）中的杂合重复，导致 thr70 到 asn（T70N）取代和移码，导致 12 个氨基酸后出现终止密码子（Thr70AsnfsTer12）。没有对该变体进行功能研究。8岁时，满量程智商为73，语言智商为80，非语言智商为68，但知觉组织智商为62。社交和情感发展困难以及行为问题提示患有自闭症谱系障碍，但症状不足以表明患有自闭症谱系障碍。 ASD 的诊断。这种突变是作为从头事件发生的。面部畸形包括小耳朵、上耳轮过度折叠和对耳轮突出、轻度下垂和宽嘴。她还患有关节松弛、指趾畸形、拇外翻以及第二和第四脚趾过长等症状。21个月大时CT扫描正常。

.0003 智力发育障碍，常染色体显性遗传 30，伴有言语迟缓和行为异常
ZMYND11、GLN326TER

Coe 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 30 的 41 岁男性（DNA04-02424）中，伴有言语迟缓和行为异常（MRD30; 616083）（2014）鉴定了 ZMYND11 基因（g.292731C-T）中的杂合 C 到 T 转换，导致 gln326 到 ter（Q326X）取代。没有对该变体进行功能研究。该患者还患有快速循环双相情感障碍、边缘性人格障碍和广泛性发育障碍，并伴有精神病和药物滥用。除距离过远和肘外翻外，体格检查均正常。该突变的遗传性尚未确定。

.0004 智力发育障碍，常染色体显性遗传 30，伴有言语迟缓和行为异常
ZMYND11，2-BP DEL

Coe 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 30 的 32 岁男性（DNA05-04370）中，伴有言语迟缓和行为异常（MRD30; 616083）（2014）在 ZMYND11 基因（g.294294_294295del）中发现了一个杂合 2-bp 缺失，导致 glu416 到 Ser 的取代，随后在 5 个氨基酸后发生移码和提前终止（Glu416SerfsTer5）。没有对该变体进行功能研究。该患者身材矮小、小头畸形、严重智力障碍、言语和运动发育迟缓。该患者还存在人中长、头骨不对称、眼睛深陷、距离过远和上耳轮过度折叠等症状。脑CT扫描显示轻度萎缩。突变的起源尚未确定。

.0005 智力发育障碍，常染色体显性遗传 30，伴有言语迟缓和行为异常
ZMYND11，1-BP DEL

Coe 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 30 的 25 岁男性（DNA-013587）中，伴有言语迟缓和行为异常（MRD30; 616083）及其病情较轻的父亲（2014）检测到 ZMYND11 基因（g.283569del）中 1 bp 缺失的杂合性，导致 met187 到 ile 取代，随后发生移码和蛋白质提前终止（Met187IlefsTer19）。没有对该变体进行功能研究。先证者9岁时的智商为63，18岁时的智商为66，25岁时的智商为55。他有严重的问题，即挫败耐受力低、攻击性和挑衅行为，需要利培酮治疗。畸形特征包括一缩、上睑下垂和距离过远。先证者的父亲发育迟缓，但可以读、写、计算并获得驾驶执照。他在童年时期有行为问题，包括攻击性和情绪波动。

.0006 智力发育障碍，常染色体显性遗传 30，伴有言语迟缓和行为异常
ZMYND11、TYR210TER

在一名患有常染色体显性智力发育障碍 30 的 5 岁女孩（P3）中，伴有言语迟缓和行为异常（MRD30; 616083），Yates 等人（2020）鉴定了 ZMYND11 基因中的从头杂合 c.630C-G 颠换（c.630C-G, NM_006624.5），导致 tyr210 至 ter（Y210X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者有癫痫发作和畸形特征。

.0007 智力发育障碍，常染色体显性遗传 30，伴有言语迟缓和行为异常
ZMYND11、TRP363TER

在一名患有常染色体显性智力发育障碍 30 的 8 岁男孩（P5）中，伴有言语迟缓和行为异常（MRD30；616083），Yates 等人（2020）鉴定了 ZMYND11 基因中的从头杂合 c.1089G-A 转变（c.1089G-A, NM_006624.5），导致 trp363 到 ter（W363X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者有畸形特征；他没有癫痫发作。

.0008 智力发育障碍，常染色体显性 30，伴有言语迟缓和行为异常
ZMYND11、1-BP DUP、NT1572

在一名患有常染色体显性智力发育障碍 30 的 2.7 岁女孩（P10）中，伴有言语迟缓和行为异常（MRD30; 616083），Yates 等人（2020）在 ZMYND11 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.1572dup, NM_006624.5），预计会导致移码和提前终止（Asp525GlyfsTer5）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者有畸形特征；她没有癫痫发作。

.0009 智力发育障碍，常染色体显性遗传 30，伴有言语迟缓和行为异常
ZMYND11、GLN586TER

在 3 名患有常染色体显性智力发育障碍的同胞（P12、P13 和 P14）中，Yates 等人研究了 30 名患有言语迟缓和行为异常（MRD30；616083）的同胞（2020）在 ZMYND11 基因中发现了一个杂合的 c.1756C-T 转换（c.1756C-T，NM_006624.5），导致 gln586 到 ter（Q586X）的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，遗传自轻度受影响的母亲（P15）。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者能够进入特殊学校；其中一名同胞有癫痫发作，其母亲有儿童期癫痫病史。