UBIQUILIN 1; UBQLN1

DA41，大鼠，同系物；DA41
PLIC1，小鼠，同系物；PLIC1
UBQN，果蝇，同源物；UBQN

HGNC 批准的基因符号：UBQLN1

细胞遗传学位置：9q21.32 基因组坐标（GRCh38）：9:83,659,968-83,707,958（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Ozaki 等人使用酵母 2-杂交系统筛选成年大鼠肺 cDNA 文库（1997） 分离出一种 cDNA，他们将其命名为 DA41，编码可与 DAN（600613） 相关的细胞蛋白。研究发现，在用小鼠肉瘤病毒转化的大鼠成纤维细胞3Y1细胞和用多种癌基因转化的啮齿动物成纤维细胞中，DAN的表达显着降低。尾崎等人（1997） 确定 DAN 和 DA41 之间的相互作用是通过 DAN 的 N 末端结构域和胱氨酸结区域介导的。DA41 的表达以细胞周期依赖性方式受到调节。

Hanaoka 等人通过以大鼠 DA41 cDNA 作为探针筛选人肺 cDNA 文库（2000） 分离出人类 DA41 同源物。人类 DA41 编码 589 个氨基酸的蛋白质，预计分子量为 62.4 kD。该蛋白与大鼠蛋白显示出86%的氨基酸序列同一性，表明DA41在进化上具有保守的结构和功能。DA41在成人组织中广泛表达，其中垂体、肾上腺、肾脏、胸腺和胎盘中表达水平相对较高。

通过进行孤立的酵母 2 杂交筛选，Kleijnen 等人（2000） 分离编码 PLIC1 和 PLIC2（UBQLN2; 300264） 的 cDNA、小鼠 Plics（连接整合素相关蛋白（IAP; 601028） 和细胞骨架的蛋白质）和酵母 Dsk2 蛋白的同源物。PLIC1，也称为 UBQLN1，与 PLIC2 具有 72% 的氨基酸同一性。哺乳动物 PLIC 和酵母 Dsk2 中保守两个基序，即 N 端泛素（191339） 样（UBL） 结构域和 C 端泛素相关（UBA） 结构域。与泛素不同，PLIC 的 UBL 结构域在其 C 末端没有二甘氨酸基序；二甘氨酸基序作为细胞水解酶的靶位点，从前体融合蛋白中释放泛素。GG 序列的缺失表明 PLIC 中的 UBL 结构域是开放解读码组的组成部分。UBA 结构域是一个松散定义的序列基序，存在于泛素化机制的多种酶类中。哺乳动物 PLIC 之间最显着的区别是 PLIC2 中存在胶原蛋白样基序，而 PLIC1 和酵母 Dsk2 中则不存在。该结构域与疱疹病毒 saimiri 的胶原样癌蛋白 STP-C488 最同源，该蛋白通过 RAS-RAF 途径参与细胞内信号传导（参见 190020）。PLIC2 的胶原蛋白样结构域包含 8 个 PXGP 基序，这些基序在体外容易被胶原酶切割。

▼ 基因功能

克莱恩等人（2000） 表明人类 PLIC 在物理上与大型复合物中的蛋白酶体和泛素连接酶相关。PLIC 的过度表达会干扰 2 种不相关的泛素依赖性蛋白酶体底物 p53（191170） 和 I-kappa-B-α（NFKBIA; 164008） 的体内降解，但不会干扰不依赖于泛素的底物。这些发现提出了一种可能性，即 PLIC 以及可能相关的类泛素家族成员可能在功能上将泛素化机制与蛋白酶体连接起来，从而影响体内蛋白质降解。

神经退行性阿尔茨海默病（AD; 104300） 与淀粉样前体蛋白（APP; 104760） 的蛋白水解片段的细胞外沉积有关。Stieren 等人使用蛋白质印迹分析（2011） 发现，除了最早的临床前阶段外，在 AD 发展的所有阶段，死后 AD 大脑中 UBQLN1 的表达均减少。在临床前样本中，UBQLN1 下调先于神经元细胞显着损失。对大鼠脑 cDNA 文库的酵母 2 杂交分析表明，人 UBQLN1 与 APP 胞内结构域相互作用。UBQLN1 还在共转染的 HeLa 细胞中与 APP 进行免疫沉淀。交联后与 APP 共沉淀的 UBQLN1 量增加，表明复合物是暂时的。UBQLN1 与 APP 的共表达降低了 APP 过表达的大鼠 PC12 细胞中淀粉样蛋白沉积物的含量，并减少了表达 APP 的 HeLa 细胞产生的致病性 β 淀粉样肽的产生。在体外，UBQLN1 显着保护测试蛋白免受热变性。斯蒂伦等人（2011） 得出结论，UBQLN1 作为 APP 的伴侣，AD 中 UBQLN1 水平的降低可能有助于发病机制。

冈萨雷斯-佩雷斯等人（2012） 指出，UBQLN1 在酵母和体外人体细胞中直接与 TDP43（605078） 相互作用。

▼ 基因结构

斯威瑟等人（2005）确定UBQLN1基因包含11个外显子。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Hanaoka 等人（2000） 将 DA41 基因定位到染色体 9q21.2-q21.3，该位置与膀胱癌的候选肿瘤抑制基因座重叠（参见 109800）。

▼ 分子遗传学

Bird（2005） 回顾了阿尔茨海默病（AD；参见 104300）的遗传因素以及与非遗传因素的相互关系。他们评论说，UBQLN1 是一个有趣的候选基因，因为它在蛋白质蛋白酶体降解中的潜在作用及其与 PSEN1 和 PSEN2 的相互作用。

伯特伦等人（2005） 估计与阿尔茨海默病相关的 4 个基因——APP（104760）、PSEN1（104311）、PSEN2（600759） 和 APOE4（107741）——的突变可能占遗传变异的一半以下在阿尔茨海默病中，可能还有多达 7 个阿尔茨海默病基因有待鉴定。他们关注的事实是，UBQLN1 基因是这些候选基因之一，因为它位于染色体 9q22 上一个已确定的 AD 连锁峰上。伯特伦等人（2005）评估了 NIMH 样本中 437 个患有阿尔茨海默病的多重家族中 9q22 区域内 3 个基因的 19 个单核苷酸多态性（SNP）。他们发现阿尔茨海默病与 UBQLN1 中的各种 SNP（UBQ-8i、rs2791001、2780995）呈正相关。他们在孤立的家庭样本中证实了这些关联。两个样本中赋予风险的单倍型是由位于外显子 8 下游的单个内含子 SNP 定义的。风险等位基因与从大脑样本中提取的 RNA 中选择性剪接的 UBQLN1（缺乏外显子 8）转录物的剂量依赖性增加相关。阿尔茨海默病患者。伯特伦等人（2005） 将这一发现解释为表明 9q22 上的 UBQLN1 基因变异会增加患阿尔茨海默病的风险，可能是通过影响大脑中该基因的选择性剪接来实现的。

斯莱弗等人（2005） 发现阿尔茨海默病的风险与 UBQ-8i SNP（rs12344615） 的遗传变异之间没有关联，但在他们的病例对照中确实发现该风险等位基因与隐性疾病模型中较高的发病年龄之间存在显着关联数据集。

斯梅莫等人（2006） 在 1,544 名晚发性 AD 患者中发现 UBQ-8i SNP 与阿尔茨海默病之间没有关联。AD 与 UBQLN1 基因中的其他 6 个多态性之间也没有关联。

卡姆博等人（2006） 研究了 UBQLN1 基因变异与阿尔茨海默病的关联，并检查了 UBQLN1 SNP 与阿尔茨海默病进展的定量指标（即发病年龄、疾病持续时间和简易精神状态检查分数）的关联。他们检查了基因中 3 个 SNP（内含子 6 A/C、内含子 8 T/C 和内含子 9 A/G）的关联，所有这些都处于显着的连锁不平衡（p 小于 0.0001），高达 978晚发性阿尔茨海默病患者和 808 名对照者。在单位点回归分析中观察到适度显着的关联，但 3 位点单倍型分析显示显着关联（p 小于 0.0001）。一种常见的单倍型，称为 H4（分别代表内含子 6、8 和 9 的 ACG），与阿尔茨海默病风险相关；一种不太常见的单倍型，称为 H5（分别代表内含子 6、8 和 9 的 CCA），与阿尔茨海默病风险相关。与保护有关。潜在 1 或 2 个风险单倍型 H4 拷贝的调整后比值比分别为 1.5（95% CI, 0.99-2.26; p = 0.054） 和 3.66（95% CI, 1.43-9.39; p = 0.007），并且单倍型 H5 携带者的比率为 0.31（95% CI, 0.10-0.95; p = 0.0398）。卡姆博等人（2006） 表明 UBQLN1 基因的遗传变异对阿尔茨海默病的风险、发病年龄和病程影响不大，并且 UBQLN1 或附近基因中存在其他假定的功能变异。

冈萨雷斯-佩雷斯等人（2012） 在大约 200 名家族性或散发性 ALS 患者中没有发现 UBQLN1 基因变异与肌萎缩侧索硬化症之间的关联（参见例如 105400）。在包含 1,000 多名患者的其他患者队列中对特定 SNP 和 UBQLN1 可能的编码变异体进行的额外测试也没有显示与 ALS 相关。

关联待确认

有关智力障碍与 UBQLN1 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 605046.0001。

有关 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征（参见例如 BVVLS1, 211530）与 UBQLN1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 605046.0002。

▼ 动物模型

甘古利等人（2008） 表明果蝇 Ubqn（UBQLN1 的同源物）与 Psen1（104311） 结合并在体内拮抗 Psen1 功能。Ubqn 的缺失会抑制因体内 Psen1 功能缺失而导致的表型。眼睛中 Ubqn 的过度表达会导致成人发病的、年龄依赖性视网膜变性，这种变性可以被 Psen1 过度表达所抑制，并被 Psen1 显性失活版本的表达所增强。与野生型 UBQLN1 的表达相比，人类 AD 相关的 UBQLN1 变体的表达导致更严重的退化。研究结果确定 Ubqn 是 Psen1 的调节因子，支持 UBQLN1 在 AD 发病机制中的作用，并表明人类 AD 相关变异的表达可以导致孤立于淀粉样蛋白产生的神经退行性变。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
UBQLN1，1-BP DEL，377A

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对智力障碍的影响尚未得到证实。

Karaca 等人在 2 名同胞（BAB4810 和 BAB4807）中，由近亲父母（家庭 HOU1936）出生，患有智力障碍（2015） 在 UBQLN1 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.377delA, NM_053067），预计会导致移码（Asn126Metfs） 和功能完全丧失。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Karaca 等人（2015） 指出 UBQLN1 基因参与蛋白酶体降解。临床细节有限，但姐姐患有长头畸形、低位耳和早期牙齿脱落，而哥哥则有侧脑室扩张和脑部影像学检查显示阿诺德-基亚里畸形。该家庭是由 128 个患有神经遗传性疾病（通常包括脑畸形）的近亲家庭组成的队列中的一部分，这些家庭接受了全外显子组测序。

.0002 意义未知的变体
UBQLN1、GLU54ASP

该变体被归类为意义不明的变体，因为其对 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征的贡献尚未得到证实（参见例如 BVVLS1, 211530）。

Gonzalez-Perez 等人在一名患有与 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征一致的运动神经元疾病的意大利女性中进行了研究（2012） 在 UBQLN1 基因的外显子 1 中发现杂合性 c.162G-T 颠换，导致 UBL 结构域中高度保守的残基处发生 glu54 到 asp（E54D） 的取代。细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，E54D 变体导致 TDP43（605078） 从细胞核到细胞质的错误定位增加。E54D 还在细胞质聚集体中与 TDP43 进行共免疫染色，而野生型 UBQLN1 则不然。研究结果表明，E54D 变体可能抑制泛素降解。该变异是通过对约 200 名散发性或家族性肌萎缩侧索硬化症患者的 UBQLN1 基因进行直接筛查而鉴定的（参见例如 ALS，105400）。在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 1,378 个对照中未发现 E54D 变异。在 1,474 名散发性 ALS 患者中也没有发现这种情况，这表明它是运动神经元疾病的一种罕见因素（如果有的话）。该患者没有类似疾病的家族史。