ATPase 家族，包含 AAA 结构域，成员 1； ATAD1

THORASE

HGNC 批准的基因符号：ATAD1

细胞遗传学位置：10q23.31 基因组坐标（GRCh38）：10:87,751,512-87,841,361（来自 NCBI）

▼ 说明

ATAD1 基因编码 thorase，这是一种 ATP 酶，通过分解相互作用蛋白之间的复合物来控制兴奋性谷氨酸能 AMPA 受体（AMPAR；参见 138248）的突触后内化。ATAD1 还在过氧化物酶体和线粒体的功能和完整性中发挥作用（Piard 等人的总结，2018）。

AAA+ ATP酶家族的成员，例如 ATAD1，通常执行类似分子伴侣的功能，包括膜动力学、蛋白质转移以及蛋白质复合物的组装或分解。ATAD1 似乎调节 AMPAR 的表面表达（Zhang 等，2011）。

▼ 克隆与表达

张等人（2011）克隆了老鼠 Atad1，他们以挪威雷电之神托尔（Thor）的名字将其命名为 thorase。通过数据库分析，他们鉴定了人类、小鼠、猩猩和牛体内的thorase的直系同源物。来自这些物种的推导的thorase蛋白均含有361个氨基酸，并且除了大鼠thorase有1个氨基酸取代外，100%相同。Thorase 包含一个 N 端接头结构域，随后是一个由 Walker A 和 Walker B 基序组成的 AAA ATPase 结构域，以及定义经典 AAA 蛋白的 C 端同源第二区域。小鼠组织的 Northern 印迹分析在大多数组织中检测到 3 kb 转录物，其中在心脏、大脑、胸腺和卵巢中表达最高。在睾丸中检测到较小转录物的强表达。免疫组织化学分析显示小鼠大脑中存在异质性thorase表达，海马CA1锥体细胞染色相对较强。共聚焦显微镜显示，thorase 与突触后标记共定位。整个小鼠大脑的亚细胞分离表明，胸腺酶与粗制突触体分离。

▼ 基因功能

张等人（2011）表明大鼠胸腺酶具有 ATP 酶活性，并且需要 Walker A 和 B 框才能发挥全部活性。thorase 与 HEK293 细胞中共表达的突触后蛋白的免疫共沉淀表明，thorase 与 AMPAR 亚基 Grip1（604597）和 Glur2（GRIA2; 138247）特异性相互作用。突变分析表明，Grip1 的 PDZ5 结构域和 Glur2 的 C 末端参与了与 thorase 的相互作用。小鼠皮质和海马神经培养物中 thorase 的过度表达降低了 Glur2 的表面表达，并以 ATP 酶依赖性方式调节 AMPAR 表面表达。在 ATP-γ-S（一种不可水解的 ATP 类似物）存在下，Grip1 和 thorase 与 Glur2 复合物的结合增加，并且在 ATP 和 Mg（2+）存在下复合物分解。张等人（2011）提出thorase作用于GLUR2-GRIP1复合物来控制突触后膜的内吞作用和AMPAR的去除。

▼ 测绘

Hartz（2012）根据 ATAD1 序列（GenBank AK027506）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 ATAD1 基因对应到染色体 10q23.31。

▼ 分子遗传学

Ahrens-Nicklas 等人在患有 hyperekplexia-4（HKPX4; 618011）的科威特高度近亲家庭的 3 名受影响成员中（2017）鉴定出 ATAD1 基因中的纯合无义突变（E276X; 614452.0001）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。在蛋白质印迹分析中，患者细胞的突变 mRNA 显着减少，并且蛋白质缺失，这与无义介导的 mRNA 衰减和功能丧失一致。根据动物模型的研究结果，Ahrens-Nicklas 等人（2017）假设这种 ATAD1 突变由于受体循环受损而增加了 AMPA 受体介导的兴奋信号传导。

在 3 个兄弟姐妹中，父母为突尼斯近亲所生，与 HKPX4、Piard 等人（2018）在 ATAD1 基因（614452.0002）中发现了纯合 2-bp 缺失。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中以较低频率发现其处于杂合状态。体外功能表达研究表明，该突变将突变蛋白锁定在寡聚状态，导致 AMPA 受体与其结合蛋白解体时出现缺陷。

在一个由近亲父母所生的女孩中，带有 HKPX4，Wolf 等人（2018）发现了 ATAD1 基因中的纯合突变，预计会导致错义突变和/或剪接缺陷，从而导致蛋白质功能严重或完全丧失。亲本 DNA 无法用于分离分析，也没有进行变体的功能研究。已故患者出生于 1992 年，直到 Wolf 等人才得到诊断（2018）在阅读了 Ahrens-Nicklas 等人的报告后，对 ATAD1 基因进行了靶向桑格测序（2017）。

▼ 动物模型

张等人（2011）发现 thorase 敲除（KO）小鼠能够存活，但明显小于其野生型同窝小鼠。大多数 thorase-KO 小鼠在出生后第 25 天死于与 AMPA 电流增加相关的癫痫发作。对 thorase-KO 大脑的检查显示，树突复杂性、树突棘的数量、密度或大小没有明显异常。然而，与野生型同窝小鼠相比，thorase-KO 大脑显示 AMPAR 亚基 Glur1（GRIA1; 138248）和 Glur2 的稳态表面表达升高。thorase-KO 大脑中 thorase 的缺失会导致 AMPAR 的内吞作用减少，但不会导致转铁蛋白受体的内吞作用减少（190010）。条件性 thorase-KO 小鼠表现出癫痫发作，并表现出短期记忆和海马依赖性空间工作记忆的缺陷。

阿伦斯-尼克拉斯等人（2017）用 AMPAR 拮抗剂吡仑帕奈治疗 Atad1 缺失小鼠。对小鼠的治疗并没有显着预防脑容量减少，但有改善的趋势。与未经治疗的小鼠相比，治疗纠正了小鼠的一些运动缺陷，减少了癫痫活动，并延长了生存期。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 亢奋 4
ATAD1，GLU276TER

Ahrens-Nicklas 等人在患有 hyperekplexia-4（HKPX4; 618011）的科威特高度近亲家庭的 3 名受影响成员中（2017）在 ATAD1 基因中鉴定出纯合 c.826G-T 颠换（c.826G-T, NM_032810.2），导致 glu276 到 ter（E276X）取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现该基因。在蛋白质印迹分析中，患者细胞的突变 mRNA 显着减少，并且蛋白质缺失，这与无义介导的 mRNA 衰减和功能丧失一致。根据动物模型的研究结果，Ahrens-Nicklas 等人（2017）推测，由于受体循环受损，这种 ATAD1 突变增加了大脑中 AMPA 受体介导的兴奋信号传导。

.0002 亢奋 4
ATAD1，2-BP DEL，1070AT

Piard 等人在 3 名同胞中，由近亲突尼斯父母所生，患有 hyperekplexia-4（HKPX4；618011）（2018）在 ATAD1 基因的最后一个外显子中鉴定出纯合 2-bp 缺失（c.1070_1071delAT, NM_032810.3），预计会导致移码，删除 5 个氨基酸并在 C 处添加 14 个不相关的 ATAD1 残基末端（His357ArgfsTer15），可能改变蛋白质功能。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中以较低频率发现其处于杂合状态。对患者细胞的分析表明，突变逃脱了无义介导的 mRNA 衰减，并且表达了改变的 ATAD1 蛋白。体外功能表达研究表明，突变将突变蛋白锁定在寡聚状态，但不影响 ATP 酶活性。然而，突变蛋白在 AMPAR 复合物的分解中表现出缺陷，表明该突变损害了 thorase 寡聚体的正常分解。这些发现表明，该突变影响了thorase介导的AMPAR转移，可能是通过损害其从寡聚状态到单体状态的转变。与野生型相比，Atad1 缺失神经元中突变的表达导致 GluA2（GRIA2；138247）的表面表达降低。皮亚德等人（2018）假设该突变可能会抑制内吞作用后 AMPAR 的再循环和/或重新插入表面，导致细胞表面这些受体的稳态水平降低。结果表明，功能获得效应会减少兴奋性突触后 AMPA 受体的数量。患者来源的成纤维细胞显示正常的线粒体形态和呼吸链活性，尽管过氧化物酶体和线粒体蛋白存在一些改变。

.0003 亢奋 4
ATAD1，GLN54HIS

Wolf 等人发现，一名近亲父母所生的患有 hyperekplexia-4（HKPX4；618011）的女孩（2018）在 ATAD1 基因外显子 2 的最后一个核苷酸中发现了纯合的 c.162G-C 颠换。该突变预计会导致 gln54 到 his（Q54H）的取代并破坏剪接。该突变预计会导致蛋白质功能严重或完全丧失。亲本 DNA 无法用于分离分析，也没有进行变体的功能研究。已故患者出生于 1992 年，直到 Wolf 等人才得到诊断（2018）在阅读了 Ahrens-Nicklas 等人的报告后，对 ATAD1 基因进行了靶向桑格测序（2017）。