MDM2 原癌基因； MDM2

小鼠双分钟 2 同源
p53 结合蛋白 MDM2
癌蛋白 MDM2
HDM2

HGNC 批准的基因符号：MDM2

细胞遗传学位置：12q15 基因组坐标（GRCh38）：12:68,808,172-68,850,686（来自 NCBI）

▼ 说明

肿瘤抑制因子 p53（TP53；191170）响应细胞应激而诱导细胞周期停滞或凋亡。MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，以 p53 蛋白为目标进行蛋白酶体降解（Sasaki 等人总结，2011）。

▼ 克隆与表达

MDM2 基因最初是通过其在小鼠 BALB/c 细胞的自发转化衍生物中的扩增而被鉴定的（Fakharzadeh 等，1991），随后显示 MDM2 蛋白在转染 p53 基因的大鼠细胞中与 p53 结合（莫曼德等人，1992）。莫曼德等人（1992） 表征、纯化并鉴定了一种表观分子量为 90 kD 的细胞磷蛋白，它与突变型和野生型 p53 蛋白形成复合物。该蛋白质被鉴定为“鼠双分钟 2”基因（mdm2） 的产物。

奥林纳等人（1992）克隆了人类MDM2基因。

▼ 基因结构

德奥卡卢纳等人（1996） 表明鼠 mdm2 基因包含至少 12 个外显子，跨越约 25 kb 的 DNA。

▼ 测绘

奥林纳等人（1992） 通过分析人-仓鼠体细胞杂交体，使用 MDM2 克隆将人类基因定位到染色体 12q13-q14。Mitchell 等人通过荧光原位杂交同时检测带 DAPI 带的中期染色体和间期细胞核（1995） 将 MDM2 定位到 CDK4（123829） 远端的 12q14.3-q15，两侧是 Genethon 微卫星 D12S80 和 D12S83。在 12 号染色体的物理图谱和遗传图谱上，Bureau 等人（1995） 将 IFG 基因（147570） 定位到 D12S335 和 D12S313 微卫星附近。他们还在物理上将其对应到靠近 12q15 上 MDM2 癌基因的位点，这是与之前到达的位置最接近的定位。他们描述了小鼠 10 号染色体上与人类 12q15 同线性同源的区域中的 Ifg、Myf6（159991）、Mdm1（613813） 和 Mdm2 基因座的组织。

▼ 基因功能

莫曼德等人（1992） 发现 mdm2 基因过度表达并编码假定的转录因子时会增强细胞的致瘤潜力。MDM2 癌基因与 p53 基因形成紧密复合物，可以抑制 p53 介导的反式激活。德奥卡卢纳等人（1996） 观察到胚胎和成体组织中普遍存在低水平的 mdm2 mRNA，通过 RT-PCR 发现，这些组织不包括 3T3DM 细胞中观察到的几种剪接变体。

由于 MDM2 基因定位的 12q13-q14 区域在人类肉瘤中经常出现异常，Oliner 等人（1992） 对此类癌症的 DNA 进行了 Southern blot 分析。在 47 个肉瘤中的 17 个中发现了 MDM2 序列的显着扩增，包括常见的骨和软组织形式。该结果被认为与 MDM2 与 p53 结合以及肉瘤中 MDM2 的扩增导致逃避 p53 调节的生长控制的假设一致。这种肿瘤发生机制与病毒诱发的肿瘤相似，其中病毒癌基因产物与 p53 结合并在功能上使其失活。布埃索-拉莫斯等人（1993） 发现 MDM2 癌基因在白血病中过度表达。

肿瘤抑制基因失活会导致细胞增殖失调，是人类肿瘤发生的关键因素。p53 和 RB1（614041） 基因突变通常与人类癌症相关，并且在自然发生的肿瘤中经常观察到 RB 和 p53 同时失活。此外，3 个不同的 DNA 肿瘤病毒组（乳头多空病毒、腺病毒和人乳头瘤病毒）通过靶向并灭活 p53 和 RB1 基因产物的某些功能来转化细胞。肖等人（1995）表明MDM2与RB蛋白在物理和功能上相互作用，并且可以抑制其生长调节能力。因此，他们证明 RB 和 p53 都可以受到单个细胞原癌基因产物的负调节。

斯德克等人（2005） 发现 MDM2 在人类肿瘤细胞系中以蛋白酶体依赖性和泛素孤立的方式促进 RB 降解。RB、MDM2 和 20S 蛋白酶体的 C8 亚基（PSMA3; 176843） 在体外和体内相互作用，并且 MDM2 促进 RB-C8 相互作用。野生型 MDM2 的表达，而非 RB 相互作用或其环指结构域缺陷的突变型 MDM2，可孤立于 p53 促进细胞周期进入 S 期。此外，使用小干扰RNA消除MDM2会导致RB积累并抑制DNA合成。斯德克等人（2005） 得出结论，MDM2 是 RB 的关键负调节因子，并且 MDM2 过度表达通过破坏 RB 的稳定性而促进癌症的发展。

弗里德曼等人（1997） 研究了 MDM2 的氨基酸，这些氨基酸对于与 p53 结合并抑制其抗癌功能至关重要。经构象敏感单克隆抗体测定，MDM2 突变（G58D 和 C77Y）被发现会破坏体外与 p53 的结合，但不会改变 MDM2 的构象。发现另外 2 个氨基酸的突变可阻止体外与 p53 的结合。MDM2-p53复合物的晶体结构表明，4个关键残基中的2个直接接触p53，而其余2个残基在复合物的MDM2结构域中发挥重要的结构作用。因此，与p53结合的干扰阻止了MDM2的相互作用及其对体内p53转录活性的调节。

谢赫等人（1997）表明，DNA损伤后，p53在ser15处磷酸化，并且该事件导致p53与MDM2的相互作用减少。他们还证明，纯化的 DNA 依赖性蛋白激酶（600899） 对 p53 Ser15 和 Ser37 的磷酸化会损害 MDM2 抑制 p53 依赖性反式激活的能力。他们提供的证据表明，这些效应很可能是由于 p53 磷酸化引起的构象变化所致。

p53 与细胞蛋白 MDM2 的直接关联导致 p53 泛素化和随后的降解。基于 JNK 与 p53 关联的证据，Fuchs 等人（1998） 试图阐明非活性 JNK2（602896） 在调节 p53 稳定性中的作用。JNK-p53 和 MDM2-p53 复合物分别优先出现在细胞周期的 G0/G1 和 S/G2M 期。总之，数据表明 JNK 是非应激细胞中 p53 稳定性的孤立于 MDM2 的调节剂。

Mdm2 通过破坏肿瘤抑制因子 p53 来充当肿瘤抑制因子 p53 的主要调节因子。里斯等人（2000） 表明 mdm2 基因也受到 Ras 驱动的 Raf/MEK/MAP 激酶途径的调节，以不依赖于 p53 的方式。在没有 Mdm2 抑制剂 p19（ARF） 的情况下，激活的 Raf 诱导的 Mdm2 会降解 p53（600160）。这一调节途径解释了致癌 Ras 转化的细胞在暴露于 DNA 损伤后对 p53 依赖性细胞凋亡的抵抗力更强。因此，Ras 诱导的 Raf/MEK/MAP 激酶的激活可能在肿瘤发展和治疗过程中抑制 p53 方面发挥关键作用。在原代细胞中，Raf 还会激活 Mdm2 抑制剂 p19（ARF）。因此，p53 的水平由 Raf 诱导的 p19（ARF） 和 Mdm2 的相反作用决定。

博伊德等人（2000） 鉴定了小鼠 Mtbp 基因（605927），该基因编码与 Mdm2 结合的细胞蛋白。Mtbp 可以诱导 G1 停滞，而 G1 停滞又可以被 Mdm2 阻断。这表明存在另一种生长控制途径，该途径可能至少部分地受到 Mdm2 的调节。

MDM2 通过抑制细胞核中 p53 的反式激活功能或通过靶向细胞质中的 p53 降解来调节 p53。张和熊（2001）在p53的N末端发现了一个以前未知的核输出信号，跨越残基11至27，并含有2个在DNA损伤后磷酸化的丝氨酸残基，这是p53与C端核协同进行核输出所必需的。输出信号。紫外线照射诱导的丝氨酸 15 磷酸化 p53 不被输出。Zhang 和 Xiong（2001） 得出结论，DNA 损伤诱导的磷酸化可能通过抑制 MDM2 与 p53 的结合以及 p53 的核输出来实现最佳的 p53 激活。

MDM2 癌蛋白通过抑制 p53 肿瘤抑制蛋白来促进细胞存活和细胞周期进展。为了调节 p53，MDM2 必须获得核进入；Mayo 和 Donner（2001） 确定了引发这种情况的机制。有丝分裂原诱导的磷脂酰肌醇 3-激酶（参见 PIK3CA；171834）及其下游靶标 AKT/PKB 丝氨酸-苏氨酸激酶（164730） 的激活，导致 MDM2 在丝氨酸 166 和丝氨酸 186 上磷酸化。这些位点上的磷酸化对于 MDM2 从细胞质易位到细胞核是必需的。药物阻断 PI3 激酶/AKT 信号传导或显性失活 PI3 激酶或 AKT 的表达可抑制 MDM2 进入核，增加 p53 的细胞水平，并增强 p53 转录活性。组成型活性 AKT 的表达促进 MDM2 进入核，降低 p53 的细胞水平，并降低 p53 转录活性。MDM2 中 AKT 磷酸化位点的突变会产生无法进入细胞核并增加 p53 活性的突变蛋白。PI3 激酶/AKT 信号传导影响 MDM2 定位的证明让我们深入了解这条在许多恶性肿瘤中被不当激活的途径如何影响 p53 的功能。Testa 和 Bellacosa（2001） 回顾了 AKT 在肿瘤发生中的核心作用。

尹等人（2002） 确定 MDM2 诱导 p53 mRNA 从 2 个替代起始位点翻译。从第二个位点翻译产生表观分子质量为 47 kD 的蛋白质。他们将这种截短的蛋白质称为 p53/47，缺乏 MDM2 结合位点和全长 p53 的最 N 端转录激活结构域。作者表明，翻译诱导需要 MDM2 直接与新生的 p53 多肽相互作用，并通过诱导两种蛋白质的翻译，然后选择性降解全长 p53，从而导致 p53 与 p53/47 的比例发生变化。

谢诺伊等人（2001） 证明，内源性或转染的 β-2-肾上腺素能受体（109690） 的激动剂刺激导致受体和受体调节蛋白 β-arrestin（107941） 快速泛素化。此外，蛋白酶体抑制剂可减少受体内化和降解，从而暗示泛素化机制在 β2 肾上腺素受体转移中的作用。受体泛素化需要 β-arrestin，它结合 E3 泛素连接酶 MDM2。通过在 MDM2 缺失细胞中表达或通过缺乏 E3 连接酶活性的 MDM2 显性失活形式来消除 β-arrestin 泛素化，可抑制受体内化，对受体降解产生边际影响。然而，缺乏赖氨酸残基的β2肾上腺素受体突变体未泛素化，可以正常内化，但不能有效降解。谢诺伊等人（2001） 得出的结论是，他们的结果描绘了 β-arrestin 在介导 β-2 肾上腺素能受体泛素化中的转换因子作用，并表明受体和 β-arrestin 的泛素化在该受体的转移和降解中具有独特且必然的作用。原型G蛋白偶联受体。

肿瘤抑制蛋白 p53 的快速周转需要 MDM2 泛素连接酶，并且两者均与 p300（602700）-CREB ​​结合蛋白（600140） 转录共激活子相互作用。p53 通过 p300 与癌蛋白 E1A 的结合而稳定，表明 p300 调节 p53 降解。格罗斯曼等人（2003） 观察到纯化的 p300 表现出内在的泛素连接酶活性，但被 E1A 抑制。在体外，p300 与 MDM2 催化 p53 多泛素化，而 MDM2 催化 p53 单泛素化。E1A 表达导致细胞中多泛素化 p53 减少，但不导致单泛素化 p53 减少。因此，格罗斯曼等人（2003） 得出结论，以蛋白酶体降解为目标的 p53 多泛素化形式的生成需要 MDM2 和 p300 的内在泛素连接酶活性。

肿瘤抑制因子 p53 通常通过对细胞群进行平均的实验来研究，可能掩盖单个细胞的动态行为。拉哈夫等人（2004） 提出了一个系统，用于在单个活细胞中跟踪 p53 及其负调节因子 Mdm2 的动态。他们发现DNA损伤后p53以一系列离散脉冲的形式表达。基因相同的细胞具有不同数量的脉冲：0、1、2 或更多。每个脉冲的平均高度和持续时间是固定的，不依赖于 DNA 损伤的量。然而，平均脉冲数随着 DNA 损伤而增加。研究结果表明，p53-Mdm2 反馈环路会产生一个“指趾”时钟，该时钟会适时释放 p53 量子，直到损伤修复或细胞死亡。

希罗迪马斯等人（2004）表明MDM2可以促进p53的NEDD8（603171）修饰。他们发现MDM2本身被NEDD8修饰，具有与MDM2的自动泛素化活性相似的特征。Xirodimas 等人使用 NEDD8 接合途径中具有温度敏感突变的细胞系和无法进行 NEDDylated 的 p53 突变体（2004） 证明 p53 的 MDM2 依赖性 NEDD8 修饰抑制其转录活性。这些发现扩展了 MDM2 作为 E3 连接酶的作用，提供了 MDM2 是泛素和 NEDD8 缀合途径的常见组成部分的证据，并表明 E3 连接酶可以控制底物蛋白功能的多种机制。

隋等人（2004） 发现 YY1（600013） 消融导致 p53 积累，因为体内 p53 泛素化减少。相反，YY1 过表达会刺激 p53 泛素化和降解。重组 YY1 足以在体外诱导 MDM2 介导的 p53 多泛素化，表明 YY1 的这种功能与其转录活性无关。YY1与MDM2和p53存在直接的物理相互作用，YY1调节p53泛素化的基础是其促进MDM2-p53相互作用的能力。肿瘤抑制因子 p14（ARF）（600160） 损害 MDM2-YY1 相互作用。隋等人（2004） 得出结论，YY1 是 MDM2 在 p53 稳态调节中的潜在辅助因子。

通过酵母 2-杂交分析和体外结合测定，Juven-Gershon 等人（1998） 证明了 NUMB（603728） 和小鼠 Mdm2 之间的直接结合。这种结合需要 Mdm2 的 N 末端结构域，并且在酪氨酸磷酸酶抑制剂存在的情况下，相互作用会增强。当在 HEK293 或骨肉瘤细胞系中共表达时，Mdm2 降低了 NUMB 的稳态水平。相反，与 NUMB 共转染增强了 Mdm2 的稳态水平。当单独表达时，NUMB 仅定位于细胞质，但当与 Mdm2 共表达时，约 20% 的细胞显示核 NUMB 积累。Mdm2 的定位不受 NUMB 表达的影响。

横泽等人（2003） 表明 MDM2 诱导完整细胞中 NUMB 的蛋白酶体依赖性降解。降解的诱导需要 MDM2 的无名指结构域。

Linares 等人利用体外泛素化测定和小干扰 RNA 介导的人类细胞系中 HDMX（MDM4; 602704） 表达的下调（2003） 确定 HDMX 刺激 HDM2 E3 连接酶活性，并且需要 HDMX 在正常生长条件下将 p53 保持在低水平。HDMX 本身并不起到 E3 的作用，而是与 HDM2 结合在一起发挥作用。此外，HDMX刺激HDM2的自身泛素化，并且HDMX是HDM2泛素化的底物。

Wu 等人使用直接遗传筛选（2004） 确定 Seladin-1（606418） 是 Ras 诱导衰老的关键介质。在致癌和氧化应激之后，seladin-1 结合 p53 氨基末端，并从 p53 上取代 E3 泛素连接酶 MDM2，从而导致 p53 积累。此外，seladin-1 孤立于 p53 与 MDM2 结合，可能影响其他 MDM2 靶标。

于等人（2006） 确定 HDM2 N 端结构域仅与 p53 的 N 端结构域相互作用。他们在 HDM2 内发现了一个与 p53 核心结构域结合的中央酸性结构域。HDM2 中心区域的磷酸化不会改变 HDM2 和 p53 之间的相互作用。

艾隆等人（2006） 发现 LATS2（604861） 在有丝分裂纺锤体损伤和中心体功能障碍后 p53 依赖性 G1/S 停滞中发挥作用。LATS2 与 MDM2 发生物理相互作用，抑制 p53 泛素化并促进 p53 激活。

里纳尔多等人（2007）指出p53在ser46上的磷酸化将p53对涉及细胞周期停滞的基因启动子的亲和力转变为涉及细胞凋亡的基因启动子。他们观察到致命的 DNA 损伤会增加 HIPK2 的表达，HIPK2 是一种磷酸化 p53 Ser46 的激酶。相反，亚致死 DNA 损伤抑制 HIPK2 表达。里纳尔多等人（2007） 将 HIPK2 确定为 MDM2 介导的泛素依赖性降解的靶标，并发现当 MDM2 被 p53 有效诱导时，HIPK2 降解仅发生在生长停滞条件下。

阻碍核糖体生物发生会产生核糖体应激，激活 p53 以阻止细胞生长。戴等人（2006） 指出核糖体蛋白 L5（RPL5; 603634）、L11（RPL11; 604175） 和 L23（RPL23; 603662） 与 MDM2 相互作用，并抑制 MDM2 介导的 p53 泛素化和降解以应对核糖体应激。他们发现 L5 和 L23 抑制人类细胞系中 p53 和 MDM2 的泛素化。相比之下，L11 抑制蛋白酶体介导的泛素化 MDM2 降解，但不抑制 p53，从而使 p53 稳定。

Kulikov 等人使用突变分析和分离的 Mdm2 肽（2010） 表明 Mdm2 的 N 端和 C 端结构域（而非其中心结构域）结合 19S 调节蛋白酶体亚基内的蛋白质，特别是 S6b（PSMB6；600307）。Mdm2 N 端结构域结合蛋白酶体亚基的区域与 p53 结合结构域大部分重叠，表明 Mdm2 C 端结构域是主要的蛋白酶体结合区域。Mdm2 与蛋白酶体的结合不受 Mdm2 泛素化的影响，但 Mdm2 中心域内的几个丝氨酸的磷酸化会增强这种结合。中心结构域（包括关键的 EDY 基序）还充当自动抑制结构域，通过分子内/间相互作用结合 Mdm2 C 末端结构域，并抑制 Mdm2 与蛋白酶体蛋白的相互作用。

Deisenroth 等人使用相互免疫沉淀分析（2010） 表明 MDM2 的中央酸性结构域与核 HEP27（DHRS2; 615194） 相互作用，导致 p53 稳定和 p53 转录靶标的上调。

Wu 等人使用小鼠和人类 UBE4B（613565） 和 MDM2 进行体外泛素化测定（2011） 表明单独的 UBE4B 或 MDM2 会导致 p53 的单泛素化，而 UBE4B 与 MDM2 组合则促进 p53 的多泛素化。在小鼠和人类细胞系中的过表达和敲低研究表明，UBE4B 与 MDM2 的相互作用通过蛋白酶体介导的降解缩短了 p53 的半衰期，并导致 p53 依赖性反式激活和细胞凋亡的抑制。

佐佐木等人（2011） 发现小鼠胚胎干（ES） 细胞中 Pict1（GLTSCR2; 605691） 表达的条件性缺失会因细胞周期停滞和细胞凋亡增强而抑制细胞生长。对转染的 293T 细胞中与表位标记的 PICT1 免疫沉淀的肽进行质谱分析，结果表明 PICT1 与 RPL11 相互作用。小鼠 ES 细胞中 Pict1 的敲低导致 Rpl11 从核仁易位到核质，使其与 Mdm2 相互作用并抑制 p53 泛素化。佐佐木等人（2011） 得出结论，PICT1 是 MDM2-p53 通路的有效调节因子。

通过免疫印迹分析和免疫沉淀，Hu 等人（2011） 发现核仁蛋白 ZNF668（617103） 与人骨肉瘤细胞中的 p53 和 MDM2 相互作用。突变分析表明，ZNF668 通过其 N 端一半区域结合 MDM2 和 p53，这些区域也是 ZNF668 核仁定位所必需的。MDM2 的中心区域介导其与 ZNF668 的相互作用。ZNF668 通过破坏 MDM2 介导的 p53 泛素化和降解来调节 p53 稳定性和活性。ZNF668 的过表达可抑制乳腺癌细胞系的增殖，并以 p53 依赖性和非依赖性方式阻止小鼠肿瘤形成。胡等人（2011） 得出结论，ZNF668 是一种乳腺肿瘤抑制基因，通过靶向 MDM2-p53 相互作用来调节 p53 稳定性。

宣等人（2013） 发现转录抑制子 RBB（NACC2; 615786） 将核小体重塑和脱乙酰酶（NURD） 复合物（参见 603526）募集到 MDM2 基因的内部 P2 启动子并抑制 MDM2 表达，从而导致 p53 稳定，抑制细胞增殖，并增加 DNA 损伤诱导的细胞凋亡。RT-PCR 分析表明，通过短发夹 RNA 敲低 MCF-7 细胞中的 RBB，可通过 P2 启动子增加 MDM2 的转录。

▼ 分子遗传学

加速肿瘤形成，易感

邦德等人（2004） 在 MDM2 启动子（rs2279744; 164785.0001） 中鉴定出一个 SNP，他们将其命名为“SNP309”。他们发现，SNP309 与 Li-Fraumeni 综合征（LFS1；151623） 患者和散发性癌症患者的肿瘤加速形成相关（614401）。

在 61 名法国 p53 基因 R72P 突变携带者中（191170.0005），Bougeard 等人（2006） 证明那些也携带 SNP309 G 等位基因的人比那些 T 等位基因纯合的人的肿瘤发病年龄明显更早。

Ruijs 等人在 25 名荷兰人和 11 名芬兰人的 p53 突变携带者中进行了研究（2007） 证实了之前观察到的 SNP309 G 等位基因携带者与 T 等位基因纯合子携带者相比，肿瘤发病年龄明显更早。在一组 Li-Fraumeni 综合征和 LFS 相关 p53 阴性家族中，肿瘤发病年龄没有差异，但 SNP309 G/G 纯合子的比例明显高于一般人群。鲁伊斯等人（2007） 表明 MDM2 SNP309 G 等位基因有助于 LFS 和 LFS 相关家族的癌症易感性。

莱塞尔-库比什综合征

在一名患有节段性早衰综合征的 19 岁沙特阿拉伯男子中，这里指定为 Lessel-Kubisch 综合征（LSKB; 618681），Lessel 等人（2017） 鉴定了 MDM2 基因中抗终止突变的纯合性（X498Qext5; 164785.0002）。功能分析表明，该突变消除了 MDM2 活性，导致 p53 水平和稳定性增加。

关联待确认

有关 MDM2 基因变异与吸烟相关的肺功能加速下降之间可能关联的讨论，请参阅 164785.0001。

▼ 动物模型

门德里萨等人（2003） 培育出携带 Mdm2 亚等位基因的小鼠。这些小鼠表现出多种造血谱系缺陷，包括轻度贫血和白细胞计数减少，这主要是由于淋巴细胞浓度降低所致。这些小鼠的脾脏、胸腺和骨髓中的淋巴细胞数量显着减少。来自突变小鼠的淋巴细胞也显示出 p53 依赖性细胞凋亡增加，这种情况在 p53 蛋白水平没有增加的情况下发生，并且培养的小鼠胚胎成纤维细胞显示出对电离辐射的敏感性增加。门德里萨等人（2003） 指出，只有一部分 p53 激活的组织经历了细胞凋亡，这表明 Mdm2 以外的因素决定了 p53 激活的后果。

▼ 历史

Buschmann 等人的文章（2000） 关于 MDM2 的苏酰化被撤回，因为难以重现报告的数据。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 加速肿瘤形成，对 MDM2 敏感
，-410T-G，（rs2279744）

加速肿瘤形成，易感

Bond 等人通过筛查 50 名健康志愿者（2004） 在 MDM2 启动子 -410T-G 中鉴定出一个 SNP，他们将其称为 SNP309（rs2279744），因为它位于内含子 1 的第 309 个核苷酸。SNP309 在杂合状态（T /G，40%）和纯合状态（G/G，12%）。邦德等人（2004） 表明 SNP309 增加了转录激活因子 Sp1（189906） 的亲和力，导致 MDM2 RNA 和蛋白质水平升高，并随后减弱了 p53（191170） 途径。他们证明，SNP309 与人类遗传性和散发性癌症的加速肿瘤形成相关（614401）。邦德等人（2004） 研究了 88 名 Li-Fraumeni 综合征（LFS1; 151623） 家族成员，并且在 p53 的 1 个等位基因中存在种系突变。这些个体中 SNP309 的频率与 50 名正常志愿者中的频率相似。在 Li-Fraumeni 队列的 88 人中，有 66 人被诊断患有至少一种癌症，中位年龄为 22 岁。SNP309 杂合子或纯合子的人比缺乏 SNP309 的人平均早 7 年罹患肿瘤。为了确定 SNP309 是否作用于散发性肿瘤以及具有 p53 缺陷的基因改变个体，Bond 等人（2004） 研究了一组患有散发性成人软组织肉瘤的患者，这些患者没有已知的遗传性癌症倾向，也没有已知的种系 p53 突变。SNP309 纯合子的个体比没有 SNP309 的个体平均早 12 年被诊断出来，并且 SNP309 G 等位基因的频率在年轻时患软组织肉瘤的个体中大大增加。这些数据表明，SNP309 不需要存在失活种系 p53 突变即可与早期软组织肉瘤形成相关。

布杰尔德等人（2006） 研究了 p53 基因（191170.0005） 的 SNP309 多态性和 arg72-to-pro 多态性对 61 名法国 p53 种系突变携带者的癌症风险的影响。MDM2 SNP309 G 等位基因携带者的肿瘤发病平均年龄（19.6 岁）与 T 等位基因纯合子患者中观察到的肿瘤发病平均年龄（29.9 ，p 小于 0.05）显着不同。对于p53密码子72多态性，arg等位基因携带者的平均肿瘤发病年龄（21.8岁）也与pro/pro患者不同（34.4，p小于0.05）。布杰尔德等人（2006） 还观察到两种多态性的累积效应，因为 MDM2 G 和 p53 arg 等位基因携带者（16.9 岁）以及 MDM2 T/T 和 p53 pro/pro 基因型携带者（43 岁）的平均肿瘤发病年龄为明显不同（p 小于 0.02）。因此，结果证实了MDM2 SNP309 G等位基因对种系p53突变携带者肿瘤发病年龄的影响，并表明这种影响可能被p53 arg72等位基因放大。因此，影响 p53 降解的多态性代表了当时在孟德尔癌症易感性中发现的修饰遗传因素的少数例子之一。

Atwal 等人使用来自白种人、非裔美国人和德系犹太人样本的 MDM2 基因中的 14 个不同的 SNP（2007） 表征了 MDM2 基因的单倍型结构。他们发现所有 3 个群体中有害 SNP309 G 等位基因单倍型和多个常见 SNP309 T 等位基因的变异性均降低。这些数据表明 G 等位基因单倍型最近经历了正选择。

Ruijs 等人在 25 名荷兰人和 11 名芬兰人的 p53 突变携带者中进行了研究（2007） 观察到 SNP309 G 等位基因携带者的肿瘤发病年龄明显早于 T 等位基因纯合子携带者（平均差异，早 16 年；p = 0.005），证实了先前报道的结果。在 72 名荷兰 p53 阴性 LFS 和 LFS 相关患者中，肿瘤发病年龄没有差异，但 SNP309 G/G 纯合子的比例显着高于一般人群（p = 0.02）。鲁伊斯等人（2007） 表明 MDM2 SNP309 G 等位基因有助于 LFS 和 LFS 相关家族的癌症易感性。

吸烟相关的肺功能加速下降

Hancox 等人对未经选择的新西兰出生队列中的 863 名祖父母为欧洲人的人进行了一项研究（2009） 分析了 18 至 32 岁之间的肺功能（FEV1 和 FEV1/FVC）与累积吸烟史和 rs2279244 SNP 的关系，发现 G 等位基因与吸烟相关的肺功能加速下降有关（参见608852）（FEV1, p = 0.004）。

.0002 LESSEL-KUBISCH 综合征（1 名患者）
MDM2，TER498GLU

在一名患有节段性早衰综合征的 19 岁沙特阿拉伯男子中，这里指定为 Lessel-Kubisch 综合征（LSKB; 618681），Lessel 等人（2017） 鉴定了 MDM2 基因中 c.1492T-C 转变的纯合性，导致 ter498-to-glu 取代，预计会延长蛋白质 5 个额外的错误氨基酸（X498Qext5）。无法从他的两名死者（据报道受影响的姐妹）或他已故的表弟父母身上获取 DNA。与对照细胞相比，患者真皮成纤维细胞和淋巴母细胞系（LCL） 显示出显着升高的 MDM2 和 p53（TP53; 191170） 水平，表明 MDM2-p53 负反馈环受损是发病机制。异位表达的突变体 MDM2 在 U2OS 细胞中降解异位和内源性 p53 的能力上存在缺陷，并且异位突变体 MDM2 在 U2OS 或 H1299 细胞中积累的水平明显高于野生型 MDM2，表明其稳定性的增加是突变体的固有特性蛋白质本身。在经环己酰胺处理的患者成纤维细胞中，MDM2 和 p53 均显着稳定，并且 MG132 对蛋白酶体的抑制证实了 p53 和 MDM2 的稳定性增加。进一步的研究表明，突变的 MDM2 能够结合并抑制基础 P53 的转录活性，但这种压力会导致 p53 过度激活。与其他节段性早衰综合征相比，LCL 患者没有基因组不稳定，而是表现出一定程度的针对电离辐射和丝裂霉素 C 的保护作用；然而，与对照组相比，患者成纤维细胞在第 28 代时表现出复制能力降低，进入复制衰老。缺乏 Mdm2 的斑马鱼胚胎表现出严重的凋亡表型，可以通过野生型 mdm2 mRNA 来挽救，但不能通过带有 5 个氨基酸延伸的突变型 mdm2 mRNA 来挽救。