先天性肌病 10A，严重变异； CMYP10A

肌病、反射消失、呼吸困难和吞咽困难，早发；紧急急性呼吸道疾病预防控制中心

有证据表明先天性肌病 10A（CMYP10A）是由染色体 5q23 上的 MEGF10 基因（612453）的纯合或复合杂合突变引起。

MEGF10 基因的双等位基因突变还会导致具有重叠特征的较轻的先天性肌病（CMYP10B；620249）。

▼ 说明

先天性肌病-10A（CMYP10A）是一种严重的常染色体隐性遗传骨骼肌疾病，其特征是从出生起就明显的全身肌张力低下、呼吸功能不全和喂养不良。可能会观察到胎动减少。更多变化的特征包括高弓腭、远端关节挛缩、足部畸形、脊柱侧凸、反射消失和吞咽困难。许多患者表现出膈肌膨出。受影响的个体在生命的最初几个月或几年内变得依赖呼吸机，并且永远无法行走；许多人死于童年（Logan 等，2011）。

MEGF10 基因中具有更多破坏性突变（包括无义突变或移码无效突变）的患者表现出更严重的表型（CMYP10A），而那些具有影响 EGF 样结构域中保守半胱氨酸残基的错义突变的患者则表现出较不严重的表型，且发病较晚。呼吸衰竭和肌肉活检中的小核（CMYP10B）（Croci et al., 2022）。

有关先天性肌病遗传异质性的讨论，请参阅 CMYP1A（117000）。

▼ 临床特征

哈特利等人（2007）分别报告了来自卡塔尔和斯里兰卡的 2 个无血缘关系但有血缘关系的家庭，每个家庭中有 2 名同胞患有严重的先天性肌病，尤其影响膈肌。第一家庭的大女儿在怀孕后足月出生，并发胎动减少和生长迟缓。她出生时呼吸困难，需要进行复苏，并在 18 个月大时开始依赖呼吸机。胸部X光片显示右侧膈肌瘫痪。她的喂养也很差，需要饲管。18 个月大时，她可以在辅助下行走。其他特征包括双额直径狭窄、面部无力、手指长且屈肌紧张、肌肉瘦弱和反射消失。认知发展正常。后来她出现脊柱侧弯，并因呼吸道感染于 9 岁时去世。她 30 个月大的妹妹在 1 周大时表现出呼吸困难以及喂养困难，导致发育迟缓。她在 7 个月大时开始依赖呼吸机，并且能够坐起来，但她没有获得任何额外的运动技能。上肢和远端肌肉无力更为明显。她患有腭裂、张力减退、肌肉组织薄弱、漏斗胸、面部无力、双额直径狭窄和反射消失。两个女孩的肌电图研究均显示出肌病模式，肌肉活检显示纤维尺寸变异性极小，无夹杂物。在第二个家庭中，两个兄弟姐妹在出生时都出现肌张力低下和喂养不良的症状；他们在 5 个月大时出现呼吸衰竭，需要通气。两者均通过胃造口术喂养。一名儿童3岁时就能走路。另一个孩子出现脑病，并在呼吸停止和脑缺氧/缺血后出现全身发育迟缓。两人均出现手指屈肌和足部马蹄内翻挛缩、脊柱侧弯、延髓无力以及癫痫控制良好的情况。遗传分析排除了 IGHMBP2 基因（600502）的突变。在 Hartley 等人报告的患者中（2007），洛根等人（2011）鉴定了 MEGF10 基因中的纯合无义突变（W520X, 612453.0001 和 C767X, 612453.0002）。

洛根等人（2011）报道了来自5个家庭的7名患有CMYP10A的患者。哈特利等人此前曾报道过其中两个家庭（2007）。所有患者在出生时或婴儿早期均出现膈肌麻痹引起的呼吸窘迫。所有受影响的患者都依赖呼吸机，并且都患有吞咽困难，其中一些患者需要胃造口术喂养。所有患者都有严重的肌张力低下和无力，尤其是上肢和远端肌肉，以及反射消失。其他更多变化的特征包括高弓腭或腭裂、手指挛缩和马蹄内翻。肌电图显示肌病改变，神经传导速度正常。骨骼肌活检显示小且不完全融合的肌纤维和稀疏有核的合胞体。研究结果与成肌细胞和卫星细胞增殖减少一致。

皮尔森等人（2013）报道了一名患有 CMYP10A 的 10 岁女孩（患者 UDP2437），该女孩与涉及 MEGF10 基因（612453.0009）外显子 7 的纯合基因内缺失相关。她出生后不久就出现弥漫性肌张力低下和远端手指挛缩；怀孕期间发现胎动减少。在婴儿期，她出现了严重的吞咽困难，需要管饲，并且出现与右膈膨出相关的呼吸功能不全，需要气管切开术进行通气。下肢近端肌肉无力，无法孤立行走。其他特征包括高弓腭、肌病面容、上睑下垂、进行性脊柱侧凸、膀胱失禁、肢体挛缩、反射消失和肌肉萎缩。认知发展正常。肌肉活检显示非特异性肌病改变，伴有集中细胞核增加和轻度 1 型纤维优势。MRI 显示肌肉萎缩，臀肌和股四头肌几乎完全被脂肪替代，腿筋和股薄肌受累较少。家族史显示，一位姐姐也受到类似的影响，并于 4 岁时去世；无法从姐姐身上获得 DNA。未受影响的家庭成员是突变杂合子。

高山等人（2016）报告了一名 16 岁日本男孩（患者 1），其父母无关，患有 CMYP10A。他患有全身肌张力低下、近端肌肉无力、高腭弓、面部肌肉无力以及从婴儿期起就明显的运动发育迟缓。其他特征包括头部控制能力差、吞咽困难需要管饲、反复呼吸道感染、夜间通气不足需要无创通气以及手指挛缩。他在2.5岁左右开始行走，并表现出阳性高尔斯征，但在16岁时失去了行走能力。他出现了严重的脊柱侧凸和反射低下。肌肉活检显示非特异性肌病特征。外显子组测序发现 MEGF10 基因（612453.0010）中存在纯合移码突变。

▼ 遗传

Hartley 等人报道的 CMYP10A 在家庭中的遗传模式（2007）和洛根等人（2011）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Logan 等人在来自 5 个患有 CMYP10 家族的 7 名患者中（2011）鉴定了 MEGF10 基因中的纯合或复合杂合突变（612453.0001-612453.0006）。Hartley 等人报告了其中两名患者（2007）。除 1 个突变外，所有突变均被截短，导致蛋白质功能丧失；单个错义变体（C774R；612453.0006）被发现处于具有移码突变（612453.0005）的复合杂合状态。

Pierson 等人在一名 10 岁女孩（患者 UDP2437）中，由阿拉伯近亲父母所生，患有 CMYP10A（2013）鉴定出 MEGF10 基因（612453.0009）中的纯合基因内缺失，导致移码和提前终止（Cys139ValfsTer115）。未受影响的家庭成员对于缺失是杂合的。

Takayama 等人在一名 16 岁日本男孩（患者 1）中发现，该男孩的父母无关，患有 CMYP10A（2016）在 MEGF10 基因（612453.0010）中发现了纯合移码突变。通过全外显子组测序发现的突变遗传自未受影响的父母。患者肌肉活检的蛋白质印迹分析显示不存在 MEGF10 蛋白。

▼ 动物模型

博伊登等人（2012）发现斑马鱼中Megf10基因的吗啡啉敲低会导致异常表型，包括未孵化的卵、弯曲的尾巴、游泳和运动障碍以及肌肉组织紊乱，如肌原纤维紊乱、体节形状异常和条纹减少，所有这些都是一致的患有肌病。