神经源性分化 1; NEUROD1
NEUROD
β-CELL E框 TRANSACTIVATOR 2; β2
HGNC 批准的基因符号：NEUROD1
细胞遗传学位置：2q31.3 基因组坐标（GRCh38）：2:181,668,295-181,680,517（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
碱性螺旋-环-螺旋（bHLH） 蛋白是参与确定发育过程中细胞类型的转录因子。李等人（1995） 描述了一种 bHLH 蛋白，被他们称为 NeuroD（“神经发生分化”），在神经发生过程中发挥作用。他们克隆了编码小鼠和爪蟾 NeuroD 同源物的基因，并表明它们在中枢和周围神经系统的神经元子集中在神经元终末分化时短暂表达。他们还发现爪蟾胚胎中 NeuroD 的异位表达导致上皮细胞转化为神经元。另请参见 NEUROD2（601725） 和 NEUROD3（601726）。
塔米米等人（1996） 使用小鼠基因作为探针，从胎脑 cDNA 文库中克隆了人类 NEUROD。预测的 357 个氨基酸的多肽与小鼠基因具有 97% 的同一性（bHLH 区域为 100% 同一性）。他们发现 NeuroD 基因与 Naya 等人克隆为胰岛素（176730） 基因转录调节因子的仓鼠 β-2 基因相同（1995）。
▼ 基因功能
纳亚等人（1995） 证明，NEUROD1 在与普遍存在的螺旋-环-螺旋 HLH 蛋白 E47（参见 147141）异二聚化后，通过与胰岛素启动子上的关键 E框 基序结合来调节胰岛素基因表达。
Yan 和 Wang（2004） 使用 engrailed 介导的主动抑制、反义寡核苷酸和小干扰 RNA（siRNA） 来减弱胚胎鸡视网膜中的 NeuroD 表达和功能。感染表达主动抑制结构的逆转录病毒的鸡胚胎表现出严重的光感受器缺陷。视网膜的外核层不再是连续的结构，而是变得碎片化，其中含有很少或不含感光细胞的区域。光感受器缺陷甚至在视网膜形成层状之前就很明显，这表明神经元D的主动抑制可能影响了光感受器的发生。在其他类型的视网膜细胞中没有观察到缺陷。抗 NeuroD 抗体特异性标记外核层的细胞核。数据表明，neuroD 在小鸡视网膜光感受器形成中发挥着特定且重要的作用。
庞等人（2011） 表明 POU3F2（600494）、ASCL1（100790） 和 MYT1L（613084） 最早在转基因激活后 6 天就可以从人类多能干细胞产生功能性神经元。当与 NEUROD1 结合时，即使在外源转录因子下调后，这些因子也可以将胎儿和出生后的人类成纤维细胞转化为诱导神经元细胞，表现出典型的神经元形态并表达多种神经元标记。重要的是，绝大多数人类诱导的神经元细胞能够产生动作电位，并且当与原代小鼠皮质神经元共培养时，许多细胞成熟以接受突触接触。庞等人（2011） 得出结论，非神经元人类体细胞以及多能干细胞可以通过谱系决定转录因子直接转化为神经元。
▼ 测绘
通过种间回交，Tamimi 等人（1996） 将小鼠 Neurod 基因定位到 2 号染色体。通过荧光原位杂交，他们将人类 NEUROD 基因定位到染色体 2q32。作者指出，I 型胰岛素依赖性糖尿病基因座 IDDM7（600321） 对应到 2q31-q33，并且 NEUROD 是该疾病的潜在候选基因。
▼ 分子遗传学
马莱基等人（1999） 描述了 NEUROD1 中的 2 个杂合突变与 II 型糖尿病的发展相关（125853）。其中之一是错义突变 arg111-to-leu（601724.0001），它破坏了 DNA 结合结构域并消除了 NEUROD1 的 E框 结合活性。第二个突变 206+C（601724.0002） 产生缺乏 C 端反式激活结构域的截短多肽，该区域与共激活因子 CBP（600140） 和 p300（602700） 相关。具有截短的 NEUROD1 多肽的患者的临床特征更严重，更提示 MODY（参见 606391），而具有 arg111 至 leu 突变的患者的临床特征更典型的 II 型糖尿病。
法詹斯等人（2001） 将 NEUROD1 基因突变引起的糖尿病称为青少年 6 型成熟期糖尿病（MODY6; 606394）。
关联待确认
有关色素性视网膜炎与 NEUROD1 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 601724.0003。
▼ 动物模型
纳亚等人（1997） 证明，Neurod 靶向破坏的纯合小鼠由于胰岛素基因表达不足而出现胰岛形态发生异常和明显的糖尿病。
NeuroD 是果蝇“无调性”基因的同源物，该基因在哺乳动物大脑和胰腺的发育过程中广泛表达。尽管爪蟾研究表明 NeuroD 参与细胞分化，但其在哺乳动物神经系统中的功能尚未确定。刘等人（2000） 表明，NeuroD 基因缺失的纯合小鼠无法在齿状回（海马结构的主要结构之一）内形成颗粒细胞层。作者在缺陷小鼠中使用免疫细胞化学标记，表明齿状回中的早期细胞群存在并且看起来组织正常。新生颗粒细胞中的齿状前体细胞从神经上皮到齿状回的迁移保持完整。然而，一旦前体细胞到达齿状，它们的增殖就会出现严重缺陷，并且颗粒细胞的分化也会显着延迟。这导致齿状颗粒细胞层畸形和细胞过度死亡。纯合子小鼠表现出自发性边缘癫痫发作，与海马和皮层癫痫发作活动的电生理证据相关。
刘等人（2000） 发现 Neurod1 缺失的小鼠表现出暗示内耳缺陷的行为异常，包括对声音缺乏反应、多动、头部倾斜和转圈。这些缺陷是由于耳蜗前庭神经节（CVG） 中感觉神经元的严重减少，这是由于 CVG 神经母细胞前体与耳囊上皮的延迟或有缺陷的分层引起的，以及耳上皮和分层形成 CVG 的神经元中细胞凋亡的增强。 。Neurod1缺失小鼠还表现出耳蜗管和感觉上皮的分化和模式缺陷以及耳蜗背核的丧失。
▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：
.0001 糖尿病，II 型
NEUROD1，ARG111LEU
在一个分离 II 型糖尿病的家庭（A 家庭）中（125853），Malecki 等人（1999） 在 NEUROD1 基因中发现了 G 到 T 的颠换，导致密码子 111（R111L） 处的 arg 到 leu 取代。该突变位于基本螺旋-环-螺旋（bHLH） 结构域的近端基本部分，该结构域负责 DNA 结合。Arg111 是 bHLH 家族成员中的不变残基。在 6 名这种突变携带者中，4 人先前被诊断患有糖尿病，2 人在检查时诊断出糖耐量异常。这 4 名携带者诊断时的平均年龄为 40 岁（范围为 30 至 59 岁）。一名 52 岁非携带者患有糖尿病，通过口服药物治疗，另一名 65 岁非携带者患有糖耐量受损。这两个人被认为最有可能是表型。
.0002 青少年发病的成年糖尿病，6 型
NEUROD1，1-BP INS，206C
在一个分离年轻人成熟期发病糖尿病的家庭（家庭 B）中（MODY6；606394），Malecki 等人（1999） 在 NEUROD1 基因的外显子 2（指定为 206+C）的密码子 206 的多聚 C 区中插入胞嘧啶残基，导致从氨基酸 205 到 242 的移码和无义肽的合成，随后是过早终止密码子。因此，突变蛋白缺少蛋白质的 C 端三分之一，该蛋白含有反式激活结构域并与细胞共激活因子 p300 相互作用。在 7 名先前诊断的糖尿病患者和 2 名明显非渗透性的非糖尿病个体中发现了这种突变。7名携带者确诊时的平均年龄为31，年龄范围为17岁至56岁。检查时，糖尿病患者正在接受饮食、口服药物或胰岛素治疗。所有患者的血清胰岛素水平均较低，其中 2 名接受胰岛素治疗的糖尿病患者血清 C 肽检测不到。更严重的临床特征被认为类似于 MODY 表型。
.0003 意义未知的变体
NEUROD1，VAL242ILE
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对色素性视网膜炎（RP；参见 268000）的贡献尚未得到证实。
Wang 等人发现，一对患有迟发性 RP 的兄妹，其父母为汉族表兄弟，且 186 种已知的视网膜致病基因突变呈阴性（2015） 进行了全外显子组捕获并鉴定了 NEUROD1 基因中 c.724G-A 转变的纯合性，导致高度保守残基处的 val242 到 ile（V242I） 替换。桑格测序证实了这种突变，该突变以杂合性存在于他们未受影响的父亲和 2 名未受影响的同胞身上。这位 33 岁的男性先证者报告称，患有夜盲症 15 年，视力逐渐下降 8 年。眼底检查显示中周部骨针色素沉着，视网膜血管变细，光学相干断层扫描显示黄斑区视网膜厚度增加，内/外段连接信号不连续，黄斑中心凹缺失。视野测试显示上视野和颞视野对称丧失，双眼中央视力保留。视网膜电图与广泛的视杆细胞和视锥细胞变性一致。先证者40岁的姐姐自幼患有夜盲症，裂隙灯检查发现双侧有严重的囊下白内障。她还表现出弥漫性视网膜色素上皮和脉络膜萎缩，中周有特征性的骨针色素沉着。在右眼中观察到玻璃体膜。两名患者均未出现全身异常；具体来说，他们的 HbA1c 水平都正常，并且都没有任何神经系统症状。没有报道该变体的功能分析，但 Wang 等人（2015） 指出，RP 表型与之前报道的基因敲除小鼠模型一致，表明 Neurod1 是成年感光细胞存活所必需的，并且 Neurod1 的缺失会导致进行性视网膜变性（Pennesi 等人，2003 年；Ochocinska 等人，2012 年） ）。
