视神经萎缩 7 伴有或不伴有听觉神经病变； OPA7

有证据表明伴或不伴听神经病（OPA7）的视神经萎缩 7 是由染色体 11q14 上 TMEM126A 基因（612988）的纯合突变引起的。

有关视神经萎缩遗传异质性的讨论，请参阅 OPA1（165500）。

▼ 临床特征

Hanein 等人在一个大型多重近交阿尔及利亚家族中以及随后在其他 3 个马格里布家族中（2009）发现了一种常染色体隐性遗传性青少年发病性视神经萎缩，其特征是双侧视力严重缺陷、视盘苍白和中央暗点。发病年龄为4至6岁。除最年长的患者外，所有患者的周边视野均完全正常，该患者在 30 至 37 岁之间丧失了周边视野。对培养的皮肤成纤维细胞进行的极谱测试和分光光度测定显示，来自一个家庭的一名患者呼吸链功能正常，但来自另一个家庭的一名患者复合物 I 部分缺乏。后者的脑部 MRI 正常，但患有中度肥厚性心肌病。这些特征，加上前一位患者的轻微脑部 MRI 改变和轻度听力损失，提示存在线粒体功能障碍，正如之前在 Leber 遗传性视神经病变（LHON；参见 535000）或视神经萎缩 1（OPA1；165500）患者中所指出的那样。）。

迈耶等人（2010）描述了来自阿尔及利亚血统的近亲家庭的一对姐妹和兄弟，他们从出生起视力就很差，随着时间的推移视力逐渐丧失。分别在 19 岁和 17 岁时进行检查，视力范围为 20/200 至 20/400。弟弟患有右侧外斜视和双侧水平眼震。两名患者都没有任何残余色觉的证据，戈德曼视野检查发现两人都有双侧视野收缩。眼底镜检查显示双侧颞部视神经苍白，视网膜结果正常。两名患者的全视野视网膜电图（ERG）均正常，但 ERG N95:P50 比值低于正常，且两名患者的 P50 显示双侧峰值时间缩短。光学相干断层扫描（OCT）显示视网膜神经纤维层（RNFL）厚度整体显着减少。电生理学结果与双侧视网膜神经节细胞/视神经细胞功能障碍一致。此外，对两名同胞的听力学检查显示异常属于听觉神经病/不同步谱。患者报告没有听觉或前庭症状；外毛细胞功能良好，但内毛细胞/神经功能受损，镫骨反射阈值异常，听觉脑干诱发反应异常或缺失。

德西尔等人（2012）研究了一个摩洛哥近亲家庭，其中 3 名同胞患有视神经萎缩。先证者在16岁时突然双侧视力丧失，此时双侧视力低于20/400，并伴有严重色盲、双侧视盘苍白和绝对中心暗点。标准 ERG 正常，但 OCT 显示所有 RNFL 变薄。33岁时，他出现双侧足背屈无力并伴有步态障碍；怀疑周围神经病变，静脉注射免疫球蛋白后症状改善。脑CT扫描正常。36 岁时的电生理学评估提示患有感觉运动轴突神经病并伴有局灶性脱髓鞘异常。一名30岁的哥哥和20岁的妹妹从小就有视力障碍；检查发现双侧视力轻度下降，颞侧椎间盘苍白，双侧乳头黄斑区相对暗点，色盲。兄弟的 OCT 扫描显示 RNFL 颞部变薄。另一个兄弟表现出轻微的症状，包括运动后短暂的部分视力丧失（Uhthoff 现象）。28 岁时检查显示视力和色觉正常，眼底镜检查未发现视盘苍白。

▼ 测绘

Hanein 等人在患有非综合征性常染色体隐性视神经萎缩的阿尔及利亚血统近亲多重家族中使用纯合性作图（2009）在染色体 11q14.1-q21 上发现了一个独特的纯合性区域。关键区间跨越 14.4 Mb，包含 40 个已知基因（最大 Lod 得分 Zmax = 3.73，D11S4187 基因座没有重组事件）。

Meyer 等人在来自阿尔及利亚血统近亲家庭的 2 名受影响和 2 名未受影响的同胞中发现视神经萎缩和听神经病变（2010）进行了全基因组 SNP 微阵列基因分型，并在 11 号染色体上鉴定了一个 24.17 Mb 的纯合性区域，从 SNP rs10793396 到 rs10895556。对 11q14.1-q22.3 候选区域内的微卫星标记分析证实，受影响的同胞是纯合的，未受影响的同胞是杂合的。

在一个患有视神经萎缩的摩洛哥近亲家庭中，Desir 等人（2012）对血统纯合性进行了全基因组搜索，并在染色体 11q13.5-q14.2 上的 SNP rs2226615 和 rs2048973 之间发现了一个 10.8-Mb 的纯合区域，该区域是一致的；微卫星标记分析证实了 3 名受影响同胞的纯合性。

▼ 分子遗传学

由于当时已知的所有视神经萎缩基因都编码线粒体蛋白，Hanein 等人（2009）从 OPA7 关键区域中选择了 3 个预计编码线粒体蛋白的基因进行突变分析。哈内因等人（2009）在一个阿尔及利亚大家族的所有受影响家族成员以及另外 3 个源自马格里布的常染色体隐性视神经萎缩家族（1 个来自突尼斯2 名来自摩洛哥）。单倍型分析与创始人效应一致，表明 R55X 突变起源于大约 2,400 年前。

Meyer 等人发现，在一个阿尔及利亚血统的近亲家庭中，患有视神经萎缩和听觉神经病变（对应到染色体 11q14.1-q22.3）（2010）直接对候选基因 TMEM126A 进行测序，并鉴定了 2 名受影响同胞中 R55X 突变的纯合性；未受影响的父母是该突变的杂合子。作者认为，听神经病变可能是 TMEM126A 相关视神经病变的一个关键特征。

Desir 等人在来自摩洛哥近亲家庭的 3 名受影响同胞中，患有视神经萎缩，对应到 11q13.5-q14.2（2012）鉴定了 TMEM126A 基因中 R55X 突变的纯合性。未受影响的父母是 R55X 杂合子，其兄弟因运动而出现暂时性部分视力丧失。在 100 个种族匹配的对照中没有发现这种突变。德西尔等人（2012）指出，他们的患者没有听力问题，但没有接受听觉神经病变测试。