可诱导的 T 细胞共刺激配体； ICOLSG

ICOS 配体；ICOSL；LICOS
B7 同系物 2；B7H2
GL50
B7 相关蛋白 1；B7RP1

HGNC 批准的基因符号：ICOLSG

细胞遗传学位置：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:44,216,981-44,240,943（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

共刺激 B7 分子（例如，B7-1 或 CD80；112203）通过 CD28（186760）家族分子（例如 CD28、CTLA4（123890）和 ICOS（604558））发出信号。Ling 等人通过在序列数据库中搜索小鼠 B7 样基因 Gl50 的人类同源物（2000）鉴定了一种大脑 cDNA，KIAA0653（Ishikawa 等，1998），包含相似和不相关的序列。Ling 等人使用外周血白细胞（PBL）的 3-prime RACE 分析和白细胞 RNA 的 RT-PCR 进行分析（2000）分离出编码 309 个氨基酸的人 B7 同源物的 cDNA，他们将其命名为 GL50，与小鼠序列有 42% 的同一性。Northern 印迹分析检测到 2.4-、3.0-和 7.0-kb 转录物在脑、心脏、肾脏和肝脏中表达最高，在结肠和胸腺中表达较低。在 PBL 中还检测到了 1.1 kb 的转录本。

吉永等人（2000）还克隆了 GL50，他们将其命名为 B7RP1。序列分析预测该302个氨基酸的蛋白质含有一个跨膜结构域和5个保守的半胱氨酸残基。

王等人（2000）也克隆了这个基因，他们将其命名为 B7H2。序列分析预测，由 302 个氨基酸组成的 I 型糖蛋白与 B7H1（605402）具有 21% 的同一性。

▼ 基因功能

通过流式细胞术分析，Ling 等人（2000）证明小鼠Gl50与Icos结合但不与Ctla4或Cd28结合。

Yoshinaga 等人的 BIAcore 分析（2000）表明B7RP1优先与ICOS结合并且不与CTLA4结合。流式细胞术分析表明，肿瘤坏死因子-α（191160）增强 B 细胞和单核细胞上的 B7RP1 表达，但降低其在树突状细胞上的表达。B7RP1 融合蛋白或表达 B7RP1 的细胞响应抗 CD3 增强 T 细胞增殖和白细胞介素 2（IL2; 147680）依赖性细胞因子产生（γ-干扰素（147570）和 IL10（124092），但不包括 IL2）（参见 186740））刺激。这种增强可以被可溶性 ICOS 阻断。

Wang 等人的流式细胞术分析（2000）证明用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF；138960）和IL4（147780）刺激的树突状细胞上B7H2表面表达增强，但用脂多糖刺激的树突状细胞则没有增强。王等人（2000）发现 B7H2 共刺激增强了 IL10 和 IL2 的产生，但这随抗 CD3 浓度的变化而变化。

在小鼠中，Xu 等人（2013）表明 Icos 直接控制小鼠滤泡中活化 T 辅助细胞的募集。该效应孤立于抗原呈递树突状细胞或同源 B 细胞提供的 ICOS 配体（ICOSL）介导的共刺激，并且不依赖于 Bcl6（109565）介导的编程作为中间步骤。相反，它需要滤泡旁观者 B 细胞表达 ICOSL，这些 B 细胞不向 T 辅助细胞呈递同源抗原，但共同形成一个 ICOS 接合场。动态成像显示，Icos 参与驱动协调的伪足形成，并促进体内 T 细胞区和 B 细胞滤泡之间边界的持续 T 细胞迁移。当滤泡旁观者 B 细胞不能表达 Icos1 时，其他有能力的 T 辅助细胞就无法正常发育为滤泡 T 辅助细胞，并且无法促进最佳的生发中心反应。徐等人（2013）得出的结论是，这些结果证明了 ICOS 具有孤立于共刺激的功能，并揭示了旁观者 B 细胞在促进滤泡 T 辅助细胞发育中的关键作用。

使用竞争性混合嵌合体，Liu 等人（2015）表明 ICOSL 对于个体 B 细胞竞争性参与生发中心反应并发育成高亲和力骨髓浆细胞（BMPC）很重要。Liu 等人使用钙报告仪辅助的活体成像（2015）进一步表明，ICOSL 促进滤泡 T 辅助细胞/B 细胞相互作用的“缠结”模式，其特征是短暂但广泛的表面接触、高效的 T 细胞钙峰值和 B 细胞获取 CD40 信号。反复的缠结促进了竞争激烈的生发中心 B 细胞与滤泡 T 辅助细胞的外区共定位，从而为前者提供了更多获得 T 细胞帮助的机会。CD40 信号上调生发中心 B 细胞上的 ICOSL。接触依赖性帮助和 ICOSL 控制的缠结之间的这种细胞间正反馈促进正选择和 BMPC 发育，观察到较高亲和力的 B 细胞受体变体在 ICOSL（高）部分中富集就证明了这一点；数量上处于劣势的 ICOSL 缺陷的生发中心 B 细胞或 BMPC 在竞争性嵌合体中表现出强亲和力补偿；当生发中心竞争在没有 ICOSL 的情况下进行时，正常生发细胞反应中高亲和力变异的选择就会受到损害。刘等人（2015）的结论是，他们的研究揭示了滤泡 T 辅助细胞控制长寿命体液免疫质量的途径。

爸爸等人（2017）表明，一部分人滤泡辅助 T 细胞（T（FH））含有由嗜铬粒蛋白 B（118920）标记的致密核心颗粒，这些颗粒通常存在于储存儿茶酚胺（如多巴胺）的神经元突触前末梢中。T（FH）细胞产生大量多巴胺，并在与 B 细胞发生同源相互作用时释放它。多巴胺导致细胞内 ICOSL 快速易位至 B 细胞表面，从而增强 CD40L（300386）和嗜铬粒蛋白 B 颗粒在人 T（FH）细胞突触处的积累并增加突触面积。数学模型表明，多巴胺诱导的结核细胞相互作用更快，可以增加生发中心的总输出，并使其加速数天。爸爸等人（2017）表明，在面对感染时，穿过结核细胞突触传递神经递质可能是有利的。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Ishikawa 等人（1998）将 ICOSLG 基因（他们称之为 KIAA0653）对应到 21 号染色体。

▼ 动物模型

马克等人（2003）通过删除 Icosl 编码 IgV 环的区域生成了 Icosl -/- 小鼠。这些原本健康且具有生育能力的小鼠的 IgG1 产生和亲和力成熟度降低，表明 T 细胞依赖性反应存在缺陷。Icosl -/- 小鼠的 T 细胞和 B 细胞相互作用以及生发中心形成也受损。过继转移实验表明，通过 Icos-Icosl 进行的共刺激在辅助 T 细胞反应的初级阶段（而非次级阶段）中至关重要。Mak 等人使用过敏性气道疾病模型（2003）还观察到 IgE 产生减少，肺部炎症细胞募集减少。

加耶夫斯卡等人（2005）发现，在雾化卵清蛋白攻击后，通过细胞因子和 Ig 产生模式评估，B7rp1 缺陷小鼠出现气道嗜酸性粒细胞增多和 Th2 反应。此外，B7rp1缺陷的小鼠没有产生吸入耐受性。加耶夫斯卡等人（2005）得出结论，ICOS-B7RP1 途径对于 Th2 反应的产生是多余的，但它是诱导吸入耐受性所必需的。

泰希曼等人（2015）发现，在狼疮中，Cd11c（ITGAX; 151510）阳性细胞（例如树突状细胞和一些巨噬细胞）而非 B 细胞中 Icosl 的选择性耗尽可改善肾脏和肺部炎症，而自身抗体形成没有变化（参见 152700）-倾向小鼠品系。作者得出结论，CD11C 阳性抗原呈递细胞是 ICOS 依赖性狼疮病理学的主要驱动因素，并且该群体触发的 ICOS 通过诱导 PI3K（参见 601232）/AKT 保护器官浸润 T 细胞免于凋亡，从而使器官炎症持续存在（164730）信号。