半乳糖血症 III； GALAC3

半乳糖差向异构酶缺陷
Gale 缺陷
UDP-半乳糖-4-差向异构酶缺陷

半乳糖血症 III（GALAC3） 或半乳糖差向异构酶缺乏症是由染色体 1p36 上的 UDP-半乳糖-4-差向异构酶基因（GALE; 606953） 纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

半乳糖血症 III（GALAC3） 或差向异构酶缺陷型半乳糖血症最初被描述为一种良性病症，其中 GALE 损伤仅限于循环红细胞和白细胞（Gitzelmann, 1972）。这些患者的成纤维细胞、肝脏、植物血凝素刺激的白细胞和 Epstein Barr 病毒转化的淋巴母细胞均表现出正常或接近正常水平的 GALE，导致被称为“外周”（或“孤立”）差向异构酶缺陷。第二种形式的差向异构酶缺陷变得明显，其中患者尽管 GALT 活性正常，但出现了类似典型半乳糖血症的症状，并且红细胞和成纤维细胞中的 GALE 活性严重受损（Holton 等，1981）。这种形式被称为“广义”差向异构酶缺陷。奥佩诺等人（2006） 证明差向异构酶缺陷实际上不是二元病症，而是一种连续体疾病。

有关半乳糖血症遗传异质性的讨论，请参阅 GALAC1（230400）。

▼ 临床特征

Kalckar（1965） 预测了半乳糖差向异构酶缺乏的一些后果。Gitzelmann（1972） 报道了一名健康婴儿的半乳糖差向异构酶缺乏症，该婴儿在筛查检查中血液半乳糖升高。父母具有中等水平的酶活性。孩子的预后尚不确定。

米切尔等人（1975）报道，在3个家族的7人的外周血中发现了半乳糖差向异构酶缺乏症，并且没有发现临床异常。吉策尔曼等人（1977）报道了3个家庭的8个病例。先证者是在新生儿筛查中确定的。再次强调，所有人都很健康。半乳糖差向异构酶缺乏仅限于循环血细胞，而肝脏、培养的皮肤成纤维细胞和活化淋巴细胞中的差向异构酶活性正常。杂合子具有中等水平的酶。所有 8 只均为 cddee 恒河猴基因型。这可能仅仅反映了所研究人群中 Rh 阴性的频率较高。但是，应牢记链接。Gitzelmann 和 Hansen（1980） 报道了在瑞士东部和列支敦士登发现的一例 Rh 阳性差向异构酶缺陷病例（九例中有 1 例）。大柳等人（1981）报道了 3 个日本家庭。

通过新生儿筛查，Alano 等人（1998） 发现了一名具有巴基斯坦/欧洲混血血统的 GALE 缺陷患者。在新生儿期，通过含乳糖饮食，他的临床状况良好，生化研究（包括尿还原糖和半乳糖醇）与外周 GALE 缺乏症的诊断一致。尽管早期发育里程碑正常，但他后来在运动和语言技能方面表现出严重的发育迟缓。

霍尔顿等人（1981） 报道了一名巴基斯坦婴儿因差向异构酶缺乏而患有严重的半乳糖血症。患者在新生儿期出现与典型半乳糖血症相似的临床症状，包括黄疸、呕吐、肌张力低下、生长迟缓、肝肿大、中度全身性氨基酸尿和明显的半乳糖尿。亨德森等人（1983） 提供了该患者 19 个月大时的进一步信息。然后脾脏明显肿大。在这对夫妇随后怀孕时，酶活性处于杂合范围内，新生儿很健康（Gillett 等，1983）。

萨达瓦拉等人（1988）报道了一名亚洲穆斯林儿童的严重类型病例。尽管得到了早期识别和治疗以及令人满意的生化控制，但 2 岁零 9 个月时的临床评估显示出严重的智力低下和严重的感音神经性耳聋。Holton 等人报告的 2 名患者（1981） 和 Sardharwalla 等人（1988） 接受了限制半乳糖饮食的治疗，这成功地缓解了这两名患者的急​​性症状，但他们随后出现了运动和智力迟缓。不仅在红细胞中发现了 GALE 活性缺陷，在肝细胞和培养的皮肤成纤维细胞中也发现了 GALE 活性缺陷，这表明严重的临床表现与 GALE 活性的普遍缺陷有关。

至少一些 GALE 缺陷患者患白内障的风险可能增加（115660；Schulpis 等，1993）。

沃勒斯等人（1999） 指出，仅报道了 5 例全身性半乳糖差向异构酶缺乏症患者（不包括 Quimby 等人（1997） 和 Alano 等人（1998） 报道的患者；参见 606953.0001）。

▼ 生化特征

米切尔等人（1975） 发现植物血凝素刺激 GALE 缺陷患者的淋巴细胞导致培养细胞中出现差向异构酶活性。作者假设体内可能存在体外不存在的降解机制，结果可能代表同工酶的产生，或者培养物中细胞的转化可能导致基因座的去抑制。

米切尔等人（1975）指出，用植物血凝素刺激血细胞导致半乳糖差向异构酶活性水平接近于对照中观察到的水平。此外，转化患者细胞以产生长期的类淋巴母细胞系也导致半乳糖差向异构酶活性基本正常。

奥佩诺等人（2006） 研究了 10 名在新生儿期被诊断为溶血差向异构酶缺乏症的患者。他们根据 3 个参数对这些患者进行了表征：（1） 转化的淋巴母细胞（被认为代表“非外周”组织）中的 GALE 活性，（2） 这些淋巴母细胞对培养物中半乳糖攻击的代谢敏感性，以及（3） 正常的证据与患者本身异常的半乳糖代谢相比。结果证明了两个重要的观点：首先，虽然一些研究的患者在淋巴母细胞中表现出接近正常水平的 GALE 活性，这与外周差向异构酶缺陷的诊断一致，但许多患者却没有。GALE 活性水平为对照水平的 15% 至 64%，表明差向异构酶缺乏不是二元条件；这是一种连续性紊乱。其次，在存在外部半乳糖的情况下，在某些情况下，在不存在半乳糖的情况下，表现出 GALE 活性最严重降低的淋巴母细胞也表现出异常的代谢水平。此外，一些患者本身表现出代谢异常，无论是否限制半乳糖饮食。奥佩诺等人（2006）建议需要对这些患者和其他患者进行长期随访研究，以阐明这些生化异常的临床意义以及饮食干预对结果的潜在影响。

▼ 遗传

UDP-半乳糖-4-差向异构酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病。霍尔顿等人描述的患者（1981）是巴基斯坦同父异母表兄弟的后代。Sardharwalla 等人报告的患者（1988） 是表亲所生的孩子。

▼ 诊断

半乳糖差向异构酶的遗传性缺陷是通过在新生儿筛查计划中发现半乳糖升高来检测的，该筛查计划旨在检测典型的半乳糖血症，但半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶水平正常。大多数轻度病例缺乏红细胞和未培养的白细胞，肝脏和培养的皮肤成纤维细胞中存在该酶（Alano 等，1998）。

▼ 临床管理

虽然半乳糖激酶缺乏症（GALAC2; 230200） 和典型半乳糖血症（GALAC1; 230400） 建议采用无半乳糖饮食，但半乳糖差向异构酶缺乏症患者不能利用内源性途径合成 UDP-半乳糖，从而使他们依赖于外源性半乳糖；因此，在治疗这种疾病时，建议限制半乳糖饮食而不是无半乳糖饮食（Walter et al., 1999）。这种酶的明显双重功能表明，半乳糖差向异构酶缺陷患者应考虑同时含有半乳糖和 N-乙酰半乳糖胺的膳食补充剂（Kingsley 等，1986）。

▼ 群体遗传学

在日本，Misumi 等人（1981） 发现半乳糖差向异构酶活性完全缺失的发生率为 23,000 分之一。他们表示，半乳糖差向异构酶缺乏症的报告仅来自瑞​​士和日本。然而，几乎同时，来自英国的霍尔顿等人（1981） 报道了一名由于差向异构酶缺乏而患有严重半乳糖血症的婴儿。

良性形式的 GALE 缺陷似乎在非裔美国人中相对常见，马里兰州新生儿筛查人群中的估计频率为 6,200 分之一，而非黑人中的频率为 64,800 分之一（Alano 等，1998）。

▼ 发病机制

1-磷酸葡萄糖和 UDP-半乳糖是由经典半乳糖血症中缺乏的 gal-1-P 尿苷基转移酶反应形成的。UDP-半乳糖和UDP-葡萄糖的相互转化由UDP-半乳糖-4-差向异构酶催化。后一种反应对婴儿很重要，因为半乳糖是婴儿的重要能量来源。此外，由于该反应会从葡萄糖产生半乳糖，因此半乳糖不是人类食物的必需成分（Holton 等，2001）。

半乳糖差向异构酶催化 2 个不同但类似的反应：如本文所述的 UDP-葡萄糖差向异构化为 UDP-半乳糖，以及 UDP-N-乙酰氨基葡萄糖差向异构化为 UDP-N-乙酰半乳糖胺（Piller 等人，1983；Kingsley 等人，1986）。该酶的双功能性质具有重要的代谢结果，即突变细胞（或个体）不仅依赖于外源半乳糖，而且还依赖于外源N-乙酰半乳糖胺。对突变细胞的研究表明，当细胞仅在葡萄糖中生长时，N 连接、O 连接和脂质连接碳水化合物链的合成存在广泛缺陷。例如，在这些条件下，细胞无法合成正常的 LDL 受体（LDLR；606945），并具有 LDL 受体缺陷的表型。将半乳糖和 N-乙酰半乳糖胺重新添加到培养基中可恢复 LDL 受体和其他糖蛋白的正常翻译后加工，并恢复正常的受体功能。来自一名患有严重半乳糖差向异构酶缺陷的患者的成纤维细胞也显示出两种差向异构酶活性缺陷（Kingsley 等，1986）。然而，这种酶的缺乏并不像 CHO 细胞突变体中所见的那么严重，并且细胞没有表现出 LDL 受体的缺陷。

▼ 分子遗传学

GALE 缺陷患者的 Southern 印迹分析表明，GALE 基因结构完整，表明该疾病不是由于基因总体缺失或重排造成的（Daude 等，1995）。道德等人（1995） 假设所谓的广义形式和孤立形式之间的差异可能在于影响 GALE 蛋白表达和/或物理特性的特定点突变的性质。

在 Alano 等人报道的患者中（1998），GALE 基因的突变分析显示 N34S（606953.0002） 和 L183P（606953.0001） 突变的复合杂合状态。Quimby 等人报告了同一患者（1997）。

马拉泰西等人（1998） 筛选了半乳糖差向异构酶缺陷个体的突变，并鉴定了 GALE 基因中的 5 个突变。这些患者要么是突变的纯合子，要么是复合杂合子。

▼ 基因型/表型相关性

沃勒斯等人（1999） 报道了一名患有全身性半乳糖差向异构酶缺陷的患者的两个 GALE 等位基因中存在 V94M（606953.0008） 错义突变。在另外 2 名具有相同临床表现的患者中也发现了相同的纯合突变。酵母中表达的突变蛋白的比活性对于UDP-半乳糖而言严重降低，对于UDP-N-乙酰半乳糖胺而言部分降低。相比之下，与外周差向异构酶缺陷相关的 2 个 GALE 变异蛋白 L313M（606953.0006） 和 D103G（606953.0004） 对于两种底物都表现出接近正常水平的活性，但第三个等位基因 G90E（606953.0003） 几乎没有表现出活性。任何可检测到的活动，尽管丰度接近正常。热不稳定性和蛋白酶敏感性研究表明，所有部分活性突变酶的稳定性均受到影响。这项研究后，两个临床相关问题仍未得到解答：第一，差向异构酶缺陷型半乳糖血症在临床上是二元疾病还是连续体，第二，基因型-表型模式是否正在出现。

酵母研究

为了能够对 GALE 基因的野生型和患者来源的等位基因进行结构和功能研究，Quimby 等人（1997） 开发并应用了零背景酵母表达系统来分析人类酶。他们证明人类野生型 GALE 序列在表型上与酵母 gal10 缺失互补，并表征了从这些细胞中分离出的野生型人类酶。此外，他们还表达并表征了 2 个突变等位基因，即 leu183 变为 pro（L183P；606953.0001）和 asn34 变为 ser（N34S；606953.0002），这些等位基因源自一名患者，在红细胞中未检测到 GALE 活性，但在培养的淋巴母细胞中具有约 14% 的活性。对表达人 GALE L183P 突变体形式的酵母粗提物的分析表明，其野生型活性为 4%，野生型丰度为 6%。表达另一种人类突变 N34S 的酵母提取物表现出大约 70% 的野生型活性和正常丰度。然而，共表达这两种突变的酵母仅表现出大约 7% 野生型水平的活性，从而证实了两种取代的功能影响，并表明在该患者中发现的突变等位基因之间可能存在显性失活相互作用。

▼ 历史

尽管加里波第等人。Garibaldi 等（1983） 报道了一名由于全身性半乳糖差向异构酶缺乏而患有半乳糖血症的患者（1986） 发现事实上该患者的缺陷是典型的半乳糖血症。输血可能掩盖了基本的转移酶缺陷，并且差向异构酶活性的测定也可能发生错误。