层粘连蛋白，α-2; LAMA2

层粘连蛋白 2，重链

本条目中代表的其他实体：
MEROSIN、包含的层粘连
蛋白 2、包含的
层粘连蛋白 M、包含；拉姆，包括

HGNC 批准的基因符号：LAMA2

细胞遗传学位置：6q22.33 基因组坐标（GRCh38）：6:128,883,138-129,516,566（来自 NCBI）

▼ 说明

LAMA2 基因编码异源三聚体胞外蛋白 laminin-211 的 α-2 层粘连蛋白亚基，也称为 laminin-2 或 merosin。其他亚基包括 β-1（LAMB1; 150240）和 γ-1，以前称为 β-2（LAMC1; 150290）。Laminin-211 与骨骼肌纤维中 α-dystroglycan（DAG1; 128239）的糖基化残基结合。Laminin-211 也在多种其他组织中表达，最重要的是在周围神经和大脑中的雪旺细胞中表达（Oliveira 等人的总结，2018）。

▼ 克隆与表达

Merosin 是一种专门存在于横纹肌和雪旺细胞基底膜中的蛋白质。它也存在于胎盘滋养细胞的基底膜中。埃里格等人（1990）将 merosin 与层粘连蛋白进行了比较，后者被认为存在于所有基底膜中。他们发现源自 merosin 片段的 cDNA 克隆包含编码 1,130 个氨基酸的 3.4 kb 开放解读码组。推导的 merosin 多肽的氨基酸序列与层粘连蛋白 α-1 链 C 端区域的氨基酸序列相似。在该区域中，merosin 和 laminin 之间的序列同一性接近 40%。与层粘连蛋白一样，merosin与轻链层粘连蛋白B1和层粘连蛋白B2相连，整个分子具有与层粘连蛋白类似的十字结构。作者估计 LAMA2 链至少有 380 kD。

沃特纳霍等人（1994）从人胎盘文库中分离的 cDNA 克隆中确定了层粘连蛋白 M 链的一级结构（他们将其标记为 LAMM）。完整的链包含 22 个残基的信号肽和成熟 M 链的 3,088 个残基（总共 3110 个残基）。M 链具有与人类和小鼠 A 链相似的结构域结构。对人类胎儿组织的 Northern 印迹分析表明，M 链在大多数组织中表达，但在肝脏、胸腺或骨骼中不表达。原位杂交将M链基因的表达定位于间充质来源的细胞。相比之下，根据 Northern 分析确定，A 链的表达仅在肾脏、睾丸、神经视网膜和大脑的某些区域中观察到。上皮和内皮细胞的 M 链和 A 链基因转录物均为阴性。

佩戈拉罗等人（2000）鉴定了 LAMA2 的一种新的选择性剪接亚型。直接测序表明，该异构体在编码序列的第 4629 至 4766 位核苷酸处存在 138 bp 的框内缺失，对应于外显子 31 的约 70%。该剪接事件删除了富含半胱氨酸的结构域 IIIa 中的 46 个氨基酸，紧邻该结构域。与层粘连蛋白的 β-1 和 γ-1 链相关的三重卷曲螺旋区域。免疫荧光研究表明，这种异构体可能会损害正确的层粘连蛋白链组装。

LAMA2 蛋白经过翻译后加工，在残基 2580 处裂解，产生 N 端 300 kD 肽和 C 端 80 kD 肽，随后通过非共价过程连接（Oliveira 等人总结，2018）。

▼ 基因功能

阿拉哈塔等人（1993）指出 merosin 与层粘连蛋白 M 相同，层粘连蛋白 M 是一种横纹肌特异性基底层相关蛋白。他们发现福山先天性肌营养不良症（253800）的肌纤维中的蛋白质减少，表明它可能在该疾病的发病机制中发挥主要作用。

层粘连蛋白 α-2 亚基在雪旺细胞中表达。吴等人（2000）提供了麻风分枝杆菌酚糖脂-1（PGL1）的特定三糖单元参与确定细菌对周围神经的偏好的证据（参见 246300）。PGL1 特异性结合雪旺细胞轴突单位基底层中的天然层粘连蛋白-2。这种结合由周围神经 LAMA2 链天然裂解片段中存在的 LG1、LG4 和 LG5 模块介导，并受到 PGL1 合成末端三糖的抑制。PGL1 参与麻风分枝杆菌通过层粘连蛋白 2 依赖性途径通过基底层入侵雪旺细胞。结果表明细菌糖脂在确定人类病原体的神经偏好方面具有新作用。

▼ 基因结构

张等人（1996）确定了人类LAMA2基因的基因组结构。该基因跨度超过 260 kb，包含 64 个外显子。其中两个外显子异常小，分别为 6 和 12 bp。

▼ 测绘

沃特纳霍等人（1994）通过体细胞杂交分析和原位杂交相结合，将人类 LAMA2 基因定位于 6q22-q23。

通过 FISH，Sallinen 等人（1999）将小鼠 Lama2 基因定位到染色体 10A4-B1。

▼ 分子遗传学

肌营养不良症，先天性 Merosin 缺乏，1A 型

Helbling-Leclerc 等人在 2 个患有先天性 Merosin 缺乏型肌营养不良症 1A 型（MDC1A；607855）的家庭成员中（1995）在 LAMA2 基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变（156225.0001-156225.0002）。他们提出，“层粘连蛋白-2 的细胞外定位可能允许新的治疗策略恢复其在肌纤维周围的存在，并改变这种非常致残的疾病的严重病程。”

大约一半的 CMD 病例是由 LAMA2 完全缺乏引起的。特扎克等人（2003）指出，在这些严重的新生儿发病患者中报告了许多功能丧失突变，但在具有部分 LAMA2 缺陷的轻度 CMD 中只发现了错义突变。他们研究了 9 名 CMD 患者，这些患者在脑部 MRI 上显示异常白质信号，在肌肉活检免疫荧光上显示 LAMA2 部分缺陷，并在 6 名患者中发现了 LAMA2 序列的变化。除了 1 例外，所识别的每个基因变化都是新的，包括3 个错义变化（参见例如 156225.0009-156225.0010）和 2 个剪接位点突变。通过免疫染色发现的部分 LAMA2 缺陷对于 LAMA2 基因突变携带者来说并不特异，因为只有 2 名患者显示出明确的致病突变，另外 3 名患者显示出可能的突变。LAMA2突变阳性和突变阴性CMD患者的临床表现和疾病进展相同。

迪布拉西等人（2005）在 15 名先天性肌营养不良症患者中的 10 名中发现了 10 个 LAMA2 突变，其中包括 9 个新突变，并且 LAMA2 蛋白的肌肉表达无法检测到或大大降低。所有突变阳性患者从出生起就有全身肌张力低下和严重虚弱，并且都有异常的 MRI 改变。一种创始人突变（156225.0013）被鉴定并确定源自阿尔巴尼亚。5 名未检测到 LAMA2 突变且也没有白质变化的患者中，有 2 名被发现存在 FKRP 基因突变（606596）。

奥利维拉等人（2008）在来自 26 名临床表现提示 MDC1A 的患者的 52 个疾病等位基因中的 50 个（96%）中鉴定出了 LAMA2 基因中的 18 个不同突变，其中包括 14 个新突变。仅在 2 名患者中发现杂合突变。10 名（31%）患者携带包含 LAMA2 基因（156225.0015）外显子 56 的常见 5 kb 缺失。

肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 23

Gavassini 等人在来自 4 个患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症 23（LGMDR23; 618138）家族的 5 名患者中（2011）鉴定了LAMA2基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如156225.0016和156225.0017）。有 4 个错义突变、1 个剪接位点突变和 1 个框内缺失。突变位于蛋白质的球状结构域和杆状结构域中。没有对这些变体进行功能研究，但剪接位点突变被证实会导致患者细胞中的移码。肌肉活检显示所有患者均存在部分 LAMA2 缺陷。

Chan 等人在一名患有 LGMDR23 的女孩中（2014）鉴定了 LAMA2 基因中的复合杂合突变（Q131X, 156225.0018 和 A1496V, 156225.0019）。这些突变随着家族中的疾病而分离。没有进行变体的功能研究。

▼ 基因型/表型相关性

在关于 LAMA2 突变的全面突变更新中，Oliveira 等人（2018）指出，最常报道的基因型是在两种疾病等位基因中产生过早终止密码子（PTC）的变异，与肌肉活检中层粘连蛋白完全缺乏有关，并导致严重的先天性肌营养不良症（MDC1A）。相比之下，错义变异存在于较少数量的病例中，通常与肌肉活检中部分层粘连蛋白缺乏相关，并导致较轻微的迟发性疾病（LGMDR23）。

▼ 动物模型

高利克等人（2004）产生了在 Lama2 缺陷小鼠的骨骼肌中表达 Lama1 转基因的小鼠。Lama1 通常不在肌肉中表达，但转基因 Lama1 被整合到肌肉基底膜中，并使某些其他层粘连蛋白链的表达补偿性变化正常化（LAMA4，600133；LAMB2，150325）。在 4 个月大的小鼠中，Lama1 可以完全预防某些肌肉和部分其他肌肉发生肌营养不良症。高利克等人（2004）得出的结论是，Lama1 转基因不仅在显着程度上逆转了该疾病的组织病理学特征，而且还大大改善了小鼠的健康和寿命。

多米诺夫等人（2005）生成了 mdx（300377）或 Lama2 缺失小鼠，它们也过度表达肌肉特异性人类 BCL2（151430）。在 mdx 小鼠中，BCL2 的过度表达未能在肌肉病理学上产生任何显着差异；然而，在 Lama2 缺失小鼠中，BCL2 的肌肉特异性过度表达导致寿命延长数倍，生长速度加快。多米诺夫等人（2005）得出结论，BCL2 介导的细胞凋亡似乎在 LAMA2 缺乏所致的 1A 型先天性肌营养不良症的发病机制中发挥重要作用，但在肌营养不良蛋白缺乏所致的杜氏肌营养不良症（DMD; 310200）中则不然。

在小鼠中，米莱等人（2008）表明，编码亲环蛋白 D、Ppif（604486）的基因的缺失，使得线粒体对与肌膜缺陷相关的钙超载引起的肿胀基本上不敏感，从而减少了两种不同的肌营养不良模型中的肌纤维坏死。在缺乏 Ppif 的情况下，缺乏 δ-肌聚糖的小鼠（Scgd 缺失小鼠；参见 601411）在骨骼肌和心脏中表现出明显较少的营养不良性疾病。此外，与Lama2缺失相关的过早致死现象以及营养不良性疾病的其他指标也得到了挽救。使用亲环蛋白抑制剂 Debio-025 治疗同样可以减少 mdx 小鼠（杜氏肌营养不良症模型）和 Scgd 缺失小鼠的线粒体肿胀和坏死性疾病表现。因此，线粒体依赖性坏死代表了肌营养不良症的一个重要疾病机制，表明抑制亲环蛋白 D 可以为这些疾病提供新的药物治疗策略。

▼ 等位基因变异体（19 个选定示例）：

.0001 肌肉营养不良，先天性梅洛辛缺乏
LAMA2，IVS30，AT，-2

在一个患有 Merosin 缺陷型先天性肌营养不良症（607855）的家庭中，Helbling-Leclerc 等人（1995）发现了对应于该基因所有外显子 31 的 193 bp 缺失。从侧翼内含子的序列中，他们在外显子 31 共有受体剪接位点的 -2 位置发现了 A 到 T 的颠换。两个受影响的 CMD 儿童是纯合子，而他们的父母和同胞是杂合子。突变发生在 NT4573 5-prime 一侧的 2 个核苷酸处。

.0002 肌肉营养不良，先天性 MEROSIN 缺乏
LAMA2，GLN1241TER

在患有先天性 Merosin 缺乏型肌营养不良症（607855）的非近亲家庭成员中，Helbling-Leclerc 等人（1995）通过 SSCP 分析发现 LAMA2 基因外显子 24 的异常构象异构体。外显子 24 的测序揭示了其 cDNA 第 3767 位的纯合 C 至 T 取代。该突变导致 IVa 域中谷氨酰胺的 CAA 密码子变为 TAA 终止密码子（Q1241X）。

.0003 由于 LAMA2 部分缺陷导致的先天性肌营养不良
LAMA2，IVS25，TC，+2

Allamand 等人在沙特阿拉伯的一个近亲家庭中发现了 2 名患有轻度先天性 Merosin 缺乏型肌营养不良症（607855）的同胞（1997）发现层粘连蛋白 α-2 链由于 LAMA2 基因中的剪接位点突变而存在内部缺失，导致外显子 25 剪接。预测的蛋白质在结构域 IVa 中缺少 63 个氨基酸，形成了α2链短臂上的球状结构。针对层粘连蛋白 α-2 链 G 结构域的抗体在骨骼肌中显示出接近正常的表达，而针对 N 末端区域的抗体则显示出急剧减少。与其他完全缺乏这种蛋白质的患者相比，这些患者似乎受到了轻微的影响。阿拉曼德等人（1997）将这种情况与 Becker 肌营养不良症（300376）进行了比较，其中肌营养不良蛋白基因（300377）的框内删除导致半功能蛋白的表达并导致轻度表型。剪接位点突变是外显子 25 共有供体剪接位点 +2 位处的 T 到 C 转换。在两名患者中均发现该突变处于纯合状态，并通过交替使用供体剪接诱导外显子 25 的剪接外显子 24 位点。父母均为杂合子。

.0004 肌肉营养不良，先天性 MEROSIN 缺乏
LAMA2，LEU2564PRO

在一名患有先天性 merosin 缺乏型肌营养不良症（607855）的患者中，He 等人的特征是行走困难、肌张力减退、近端无力、反射减弱和 MRI 上白质低密度（2001）鉴定了 LAMA2 基因中的复合杂合性：导致 leu2564 到 pro（L2564P）取代的错义突变和密码子 3085（R3085X; 156225.0005）处的无义突变。层粘连蛋白 α-2 抗体标记轻度减少。他等人（2001）表明该患者的轻度表型与 L2564P 等位基因表达导致的层粘连蛋白 α-2 部分缺乏相关。作者指出了使用针对蛋白质不同结构域的抗体来进行正确的免疫组织化学表征的重要性。

.0005 肌肉营养不良，先天性 MEROSIN 缺乏
LAMA2，ARG3085TER

He 等人讨论了 LAMA2 基因中的 arg3085-to-ter（R3085X）替换，该替换在先天性 Merosin 缺陷型肌营养不良症（607855）患者的复合杂合状态下发现（2001），参见 156225.0004。

.0006 肌肉营养不良，先天性 MEROSIN 缺乏
LAMA2，1-BP DEL，8314A

在一名患有先天性 merosin 缺乏型肌营养不良症（607855）的患者中，其特征是运动迟缓、无法行走、肌张力减退、脊柱侧弯、挛缩、癫痫发作和 MRI 上白质低密度，He 等人（2001）在 LAMA2 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（8314delA），导致移码和过早终止密码子。他等人（2001）表明截短蛋白量的减少与严重表型相关。

.0007 肌肉营养不良，先天性 MEROSIN 缺乏
LAMA2，2-BP DEL，2098AG

在一名患有先天性 merosin 缺乏型肌营养不良症（607855）的患者中，He 等人的特征是无法行走、脊柱后侧凸、挛缩、胸部畸形、呼吸功能不全和 MRI 上白质低密度（2001）在 LAMA2 基因中发现了 2 bp 缺失（2098delAG）。

.0008 肌营养不良症，先天性 MEROSIN 缺乏
LAMA2，ARG2578TER

珊瑚巴斯克斯等人（2003）报道了一名来自近亲家庭的 8 个月大墨西哥女性，患有典型的 merosin 缺乏型先天性肌营养不良症（607855）。除了血清肌酸激酶升高和肌肉活检出现营养不良变化外，脑部 MRI 也出现异常。免疫荧光分析表明 LAMA2 完全缺失。相反，肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物的所有成分均显得正常。LAMA2 基因的突变分析鉴定出外显子 54 中的纯合 7781C-T 转换，导致蛋白质 G 结构域中的 arg2578-to-ter（R2578X）突变。父母和其他一些亲戚都是突变携带者。

.0009 由于 LAMA2 部分缺陷导致的先天性肌营养不良
LAMA2，CYS862ARG

在患有先天性肌营养不良症和部分 LAMA2 缺陷（607855）的患者中，Tezak 等人（2003）发现LAMA2基因的外显子18中的2633T-C转变存在复合杂合性，导致密码子862处的保守半胱氨酸残基改变为arg（C862R），以及导致转录异常但不完全的另一个突变。特点。该患者达到了无需支撑即可行走的能力，而患有完全 LAMA2 缺陷 CMD 的患者则从未达到这种能力。在她十几岁的时候，她开始失去以前获得的认知能力。尽管此前已有 CMD 导致智力低下的报道，但痴呆并不常见。一种可能的解释是确定偏差，因为大多数报告的 CMD 患者都是在年轻时进行研究，而痴呆症可能在疾病的后期发展。

.0010 由于部分 LAMA2 缺陷导致的先天性肌营养不良
LAMA2，CYS527TYR

在患有先天性肌营养不良症和部分 LAMA2 缺陷（607855）的患者中，Tezak 等人（2003）发现LAMA2基因的外显子10中的1629G-A转变存在复合杂合性，导致密码子527处的保守半胱氨酸残基改变为tyr（C527Y），以及导致转录异常但不完全的第二个突变。特点。

.0011 由于 LAMA2 部分缺陷导致的先天性肌营养不良症
LAMA2，ARG1549TER

Pegoraro 等人在患有先天性肌营养不良症和部分 LAMA2 缺陷（607855）的患者中（2000）鉴定了 LAMA2 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 31 中的 4694C-T 转换，导致 arg1549 到 ter（R1549X）取代，以及外显子 49 中的 7196C-T 转换，导致 arg2383 -to-ter（R2383X；156225.0012）替换。该患者患有严重的疾病，累及中枢神经系统，包括癫痫发作、智力低下、心室扩张和脑回肥大。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。

.0012 由于部分 LAMA2 缺陷导致的先天性肌营养不良
LAMA2，ARG2383TER

Pegoraro 等人讨论了 LAMA2 基因外显子 49 中的 7196C-T 转换，导致 arg2383 到 ter（R2383X）取代，这种情况是在患有先天性肌营养不良和部分 LAMA2 缺陷（607855）的患者中发现的（2000），参见 156225.0011。

.0013 肌营养不良症，先天性 MEROSIN 缺乏
LAMA2，CYS967TER

Di Blasi 等人在 2 名无关的先天性 merosin 缺乏型肌营养不良症（MDC1A; 607855）患者中进行了研究（2005）鉴定了 LAMA2 基因外显子 21 中的 2901C-A 颠换，导致 cys967-to-ter（C967X）取代和结构域 IIIb 中的蛋白质截短。其中一名意大利患者为 C967X 突变纯合子，另一名来自阿尔巴尼亚的患者为 C967X 突变复合杂合子，且 LAMA2 基因外显子 6 中存在 1 bp 缺失（825delC），导致移码和提前终止密码子。此前曾报道过来自亚得里亚海南部海岸的 2 个意大利家族的受影响成员存在 C967X 突变（Guicheney 等，1998）。单倍型分析表明存在远程创始人效应，该突变最有可能起源于阿尔巴尼亚。

.0014 肌营养不良症，先天性 MEROSIN 缺乏
LAMA2，1-BP DEL，825C

Di Blasi 等人讨论了 LAMA2 基因外显子 6 中的 1-bp 缺失（825delC），导致移码和过早终止密码子，该现象在 2 名不相关的先天性 Merosin 缺乏型肌营养不良患者的复合杂合状态中发现等人（2005），参见 156225.0013。

.0015 肌肉营养不良，先天性 MEROSIN 缺乏
LAMA2，5-KB DEL

Oliveira 等人在 8 名 MDC1A 患者（607855）中进行了研究（2008）发现了包含 LAMA2 外显子 56 的 5 kb 缺失。两名患者为缺失纯合子，6 名患者为另一种致病性 LAMA2 突变的复合杂合子。在 26 名患有该疾病的患者中，31% 的患者检测到了该缺失。尽管所有患者都是西班牙或葡萄牙血统，但没有发现共同的单倍型。

.0016 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性 23
LAMA2，LEU243PRO

Gavassini 等人在 2 名患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症 23（LGMDR23; 618138）的同胞中（患者 2 和 3）（2011）鉴定了 LAMA2 基因中的复合杂合突变：外显子 5 中的 c.728T-C 转变，导致蛋白质结构域 VI 中高度保守的残基处由 leu243 到 pro（L243P）取代，以及复杂的剪接位点内含子 33（c.4860+2T-G_4860+3insGCC; 156225.0017）发生突变，导致剪接位点改变、移码和过早终止（Phe1573_Lys1620delinsSerfsTer49）。通过对患者细胞的分析证实了剪接位点缺陷。未进行其他功能研究，但肌肉活检显示部分 LAMA2 缺陷。LAMA5（601033）的表达增加。

.0017 肌营养不良，肢带，常染色体隐性 23
LAMA2，IVS33，c.4860+2T-G_4860+3insGCC

讨论 LAMA2 基因内含子 33（c.4860+2T-G_4860+3insGCC）中的复杂剪接位点突变，导致剪接位点改变、移码和提前终止（Phe1573_Lys1620delinsSerfsTer49），该突变在复合杂合子中发现Gavassini 等人对 2 名患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症 23（LGMDR23; 618138）的同胞进行了研究（2011），参见 156225.0016。

.0018 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 23
LAMA2，GLN131TER

在一名患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症 23（LGMDR23; 618138）的 11 岁女孩中，Chan 等人（2014）鉴定了 LAMA2 基因中的复合杂合突变：外显子 3 中的 c.391C-T 转换，导致 gln131-to-ter（Q131X）取代，以及外显子 31 中的 c.4487C-T 转换，导致ala1496 替换为 val（A1496V；156225.0019）。Q131X 突变遗传自未受影响的母亲，发生在该蛋白质的 VI 域中，而 A1496V 突变则遗传自未受影响的父亲，发生在该蛋白质的 IIIa 域中。该患者还携带从父亲遗传的 LAMA2 基因（C199S）中未知意义的杂合变异。尚未对这些变异进行功能研究，但患者的骨骼肌活检显示肌纤维和肌内运动神经中的 LAMA2 减少。LAMA5（601033）的表达增加。

.0019 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性 23
LAMA2，ALA1496VAL

讨论 LAMA2 基因外显子 31 中的 c.4487C-T 转变，导致 ala1496 到 val（A1496V）取代，这种取代在常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症患者的复合杂合状态下发现 - 23（LGMDR23；618138），作者：Chan 等人（2014），参见 156225.0018。