硫氧还蛋白； TXN

TRX
TRX1

HGNC 批准的基因符号：TXN

细胞遗传学位置：9q31.3 基因组坐标（GRCh38）：9:110,243,810-110,256,507（来自 NCBI）

▼ 说明

硫氧还蛋白是一种 12-kD 氧化还原酶，含有二硫醇-二硫化物活性位点。它无处不在，存在于从植物、细菌到哺乳动物的许多生物体中。硫氧还蛋白的多种体外底物已被鉴定，包括核糖核酸酶、绒毛膜促性腺激素、凝血因子、糖皮质激素受体和胰岛素。胰岛素的减少通常被用作活性测试（Wollman 等人总结，1988）。

▼ 克隆与表达

沃尔曼等人（1988） 鉴定了编码人硫氧还蛋白的全长 cDNA 克隆。开放解读码组编码 104 个氨基酸的蛋白质，不包括最初的蛋氨酸。该蛋白具有植物和细菌硫氧还蛋白常见的高度保守的酶活性位点：trp-cys-gly-pro-cys（氨基酸 30 至 34）。

▼ 基因功能

Saitoh 等人通过酵母 2 杂交分析人脑 cDNA 文库（1998） 将 TRX 和 ASK1（MAP3K5; 602448） 确定为相互作用的伙伴。在体外和体内，TRX 与 ASK1 的 N 端部分相关，并且 TRX 和 ASK1 之间的相互作用高度依赖于 TRX 的氧化还原状态。TRX 的表达抑制 ASK1 激酶活性和 ASK1 依赖性细胞凋亡。TRX 的抑制导致内源性 ASK1 活性的激活。齐藤等人（1998）得出结论，TRX是ASK1的生理抑制剂，可能参与细胞凋亡信号转导途径的氧化还原调节。

俊恩等人（2000） 发现小鼠 Vdup1（TXNIP; 606599） 的 C 端一半与 Trx 的氧化还原活性中心相互作用。Trx 活性中心 2 个关键半胱氨酸的突变消除了与 Vdup1 的相互作用。将小鼠Vdup1转染人胚胎肾细胞可降低TRX的内源性还原活性或共转染的TRX的活性。Vdup1 的过表达会抑制 Trx 和硫醇特异性抗氧化剂 Pag（PRDX1；176763） 之间的相互作用，并且会抑制 Trx 和 Ask1 之间的相互作用。用各种应激刺激（例如过氧化氢或热休克）处理小鼠成纤维细胞和 T 细胞杂交瘤细胞，可诱导 Vdup1 表达。过度表达 Vdup1 的小鼠成纤维细胞暴露于应激会导致细胞增殖减少和细胞凋亡增加。俊恩等人（2000） 得出结论，VDUP1 通过抑制 TRX 活性作为氧化应激介质发挥作用。

王等人（2002） 发现生物力学应变或过氧化氢下调大鼠心肌细胞中 Vdup1 的表达，但不下调 Trx 的表达。通过转录控制发生快速反应并导致 Trx 活性增加。腺病毒介导的 Vdup1 过度表达抑制 Trx 活性并诱导心肌细胞凋亡。此外，Vdup1 过表达使细胞对过氧化氢诱导的细胞凋亡敏感，而 Trx 过表达可保护细胞免受损伤。王等人（2002） 得出结论，VDUP1 是心肌细胞中硫氧还蛋白活性的关键应激反应抑制剂。

阿霉素（ADR）是一种抗癌药物，通过产生自由基而引起严重的心脏毒性。盐二等人（2002） 发现在 ADR 处理的新生大鼠心肌细胞中，随着羟基自由基的形成，Trx1 呈剂量依赖性增加。重组人 TRX1 治疗可抑制 ADR 处理细胞中的心肌细胞损伤。电子显微镜显示，与 ADR 处理的野生型小鼠相比，ADR 处理的表达 TRX1 的转基因小鼠的心脏线粒体和细胞结构得到了更好的维持。与野生型小鼠相比，转基因小鼠在 ADR 治疗后羟基自由基的形成减少，并且转基因小鼠的存活率显着提高。

吉冈等人（2004）在大鼠心肌细胞中过表达硫氧还蛋白并观察到蛋白质合成的诱导；TXNIP 的过度表达会减少响应机械应变、去氧肾上腺素和血管紧张素 II 的蛋白质合成（参见 106150）。在体内，横主动脉缩窄后，与假手术对照组相比，心肌 TXN 活性增加了 3.5 倍；然而，主动脉缩窄并没有增加 TXN 的表达，反而使 TXNIP 的表达减少了 40%。基因转移研究表明，在相同动物中，过表达 TXNIP 的细胞在主动脉缩窄后的肥大程度比对照细胞要少。吉冈等人（2004） 得出结论，TXN 具有双重功能，既作为抗氧化剂，又作为参与压力超负荷心脏肥大发展的信号蛋白，并表明 TXNIP 是生物力学信号传导的关键调节剂。

Jeong 等人利用 RNA 干扰 HeLa 细胞（2004） 发现 TRP14（TXNDC17; 616967） 或 TRX1 的耗竭增强了 TNF-α（TNF; 191160） 诱导的半胱天冬酶（参见 CASP3, 600636） 和 NF-κ-B（参见 164011） 的激活。TRP14（而非 TRX1）的耗竭增强了 TNF-α 诱导的 JNK（MAPK8；601158） 和 p38 MAPK（MAPK14；600289） 的激活。相比之下，TRX1 的还原形式（而非 TRP14）结合并抑制 ASK1，从而激活 JNK 和 p38 通路。

一氧化氮（参见 163731）通过半胱氨酸残基的刺激耦合 S-亚硝基化在细胞信号转导中发挥重要作用。本哈尔等人（2008） 寻找脱亚硝基酶活性，重点关注 半胱天冬酶-3（刺激依赖性脱亚硝基化的一个范例），并在生化筛选中鉴定出硫氧还蛋白和硫氧还蛋白还原酶（参见 TXNRD1, 601112）。在静息的人淋巴细胞中，硫氧还蛋白-1 主动去亚硝基化胞质 半胱天冬酶-3，从而维持低稳态量的 S-亚硝基化。刺激 Fas 后，硫氧还蛋白-2（609063） 介导线粒体相关 半胱天冬酶-3 的脱亚硝基化（这是 半胱天冬酶-3 激活所需的过程），并促进细胞凋亡。硫氧还蛋白-硫氧还蛋白还原酶的抑制使得能够鉴定受内源S-亚硝基化作用的其他底物。这些底物包括 半胱天冬酶-9（602234） 和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（176885）。因此，本哈尔等人（2008） 得出结论，特定的酶机制可能调节哺乳动物细胞中的基础和刺激诱导的去亚硝基化。

我等人（2012） 发现 DJ1（602533） 通过诱导 TRX1 的表达来保护 HeLa 细胞和人神经母细胞瘤细胞系免受氧化应激。对 Dj1 缺失小鼠的研究证实了这一发现。DJ1 增加转录因子 NRF2（NFE2L2; 600492） 的蛋白表达和核积累，并增强 NRF2 与 TRX1 启动子中抗氧化反应元件（ARE） 的结合。

帕德等人（2014）发现TRP14和TRX1都作为S-脱亚硝基酶催化TRXR1（TXNRD1）依赖性的S-亚硝基化谷胱甘肽或HEK293细胞衍生的S-亚硝基蛋白的脱亚硝基化。TRP14 和 TRX1 重新激活因亚硝基化而失活的 半胱天冬酶-3 和溶酶体组织蛋白酶 B（CTSB; 116810）。

▼ 基因结构

Tonissen 和 Wells（1991） 确定 TRX 基因延伸超过 13 kb，并有 5 个外显子。

卡格德等人（1994） 还克隆了 TXN 基因并鉴定了 5 个外显子。他们通过引物延伸确定了+1转录起始点。+1 位点位于 TATAA 框下游 22 bp 处，定义了 74 bp 的 5 素非翻译区。

我等人（2012） 报道 TXN 启动子区域包含 FOXO3（602681）、NRF2、CREB ​​（123810） 和 SP1（189906） 的结合位点。

▼ 测绘

Lafage-Pochitaloff-Huvale 等人使用人类 TXN cDNA 探针进行原位染色体杂交（1989）将该基因定位于染色体 3p12-p11。然而，赫佩尔-帕顿等人（1995） 得出结论，转录的硫氧还蛋白基因的正确染色体定位是 9q31。他们通过体细胞杂交组的分析和编码转录基因的 YAC 的荧光原位杂交发现了这一点。通过对含有 9 号染色体作为其唯一人类染色体的人/仓鼠体细胞杂交体进行 PCR 扩增，证实了对 9 号染色体的定位。在任何其他单色杂交细胞中均未检测到扩增信号。小鼠硫氧还蛋白基因在 4 号染色体上的位置值得注意，因为该染色体的一部分与人类 9 号染色体具有同源性。

武藤等人（1994）发现小鼠的同源基因位于4号染色体上，并且在小鼠1号染色体的近端区域存在经过加工的Txn假基因。

Tonissen 和 Wells（1991） 的 Southern 分析证明了人类基因组中存在多个 TXN 基因，其中至少有一个是假基因。Kaghad 等人通过对来自多个捐赠者的基因组 DNA 进行 Southern 杂交（1994） 仅检测到 1 个活性 TXN 基因。