身材矮小、小头畸形和内分泌功能障碍； SSMED

有证据表明身材矮小、小头畸形和内分泌功能障碍（SSMED） 是由染色体 5q14 上的 XRCC4 基因（194363） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

SSMED 患者在出生时身材矮小和小头畸形就很明显，并且出现进行性产后生长障碍。受影响的成年人存在内分泌功能障碍，包括高促性腺激素性性腺功能减退症、多结节性甲状腺肿和糖尿病。据报道，一些患者出现进行性共济失调，发病年龄为二十至五十岁。此外，少数患者出现肿瘤，表明可能存在肿瘤发生的倾向。与涉及非同源末端连接（NHEJ） 复合物其他成分缺陷的综合征相反（参见例如 606593），在 SSMED 中没有观察到临床上明显的免疫缺陷，尽管实验室分析显示一些患者出现淋巴细胞减少或边缘性白细胞减少症（ Murray 等人，2015；Bee 等人，2015；de Bruin 等人，2015；Guo 等人，2015）。

▼ 临床特征

内兰等人（2008） 报道了一名 14 岁女孩（患者 3），患有身材矮小、小头畸形和发育迟缓，她在 12 岁时出现运动困难，包括步态障碍、跌倒、颤抖、食物窒息和作呕、系绳困难鞋带和爬楼梯的问题。产前超声显示脑室扩张，她需要在出生第一周进行管饲。检查发现眼睛深陷、轻度色素性视网膜病变、喙鼻、感音神经性听力损失和双侧手部无力。髌骨处肌腱牵张反射增强，踝关节处缺失，伴有足底伸肌反应。她的上肢呈波动​​性强直，双侧有轻微的粗姿势性震颤，拖着步态伴有运动迟缓，还表现出辨距困难和轮换运动障碍。神经传导研究显示轻度感觉性多发性神经病，神经影像学显示尾状核小、脑室突出和胼胝体薄。内兰等人（2008）诊断该患者患有科凯恩综合征（216400）。郭等人（2015） 在这名患者 23 岁时重新研究了她。她的特征包括身材矮小、小头畸形、发育迟缓、眼睛深陷以及进行性神经元变性（包括共济失调），这些特征与科凯恩综合征患者相似。然而，她没有光过敏史，症状进展相对缓慢。此外，对患者细胞的成纤维细胞培养物进行的对紫外线异常反应的细胞测试结果呈阴性。19岁时，她被诊断出患有低度丘脑胶质瘤，但并未切除。其他特征包括远视、糖尿病、甲状腺功能减退、中度听力损失和言语不清。她没有明显的感染史，没有异常免疫反应的迹象，血细胞计数或免疫球蛋白水平也没有异常。

沙欣等人（2014） 报道了一名 4 岁沙特阿拉伯女孩，患有严重身材矮小和小头畸形（身高，-7.1 SD；头围，-8.3 SD）、三角形“鸟状”脸和短人中，她还表现出语言能力延迟但运动发育正常。

Murray 等人从 208 名被诊断为小头型原始侏儒症的患者中进行了研究（2015） 鉴定出来自 5 个家庭的 6 名患者在 XRCC4 基因中存在双等位基因突变（参见分子遗传学）。所有 6 名患者出生时头部和身体尺寸均显着减小，中位枕额头围（OFC） 为 -3.59 SD，长度为 -4.94 SD，体重为 -3.14 SD。出生后，患者出现极度小头畸形（中位 OFC，-8.15 SD）以及明显身材矮小（中位身高，-4.6 SD）。此外，受影响的个体表现出面部相似之处，包括稀疏的细发、小下巴和宽鼻尖。仅部分患者存在发育迟缓，并且没有明显的复发性发育畸形，尽管 2 名患者患有多种畸形，其中 1 名患者患有双侧小肾、异位肾和“慢性肺病”，另一名患者患有单侧肾发育不全和隐睾症。没有报告恶性肿瘤，也没有临床怀疑免疫缺陷。详细的免疫学和血液学检查显示大多数患者没有免疫缺陷或骨髓衰竭的证据；然而，一名沙特阿拉伯男孩尽管对疫苗表现出正常反应，但出现了涉及所有 T 细胞和 B 细胞亚群的孤立性淋巴细胞减少症。

蜜蜂等人（2015） 报道了一位 50 岁的意大利同卵双胞胎兄弟，他们是表亲父母所生，患有进行性神经系统综合征和扩张型心肌病。两兄弟均患有身材矮小、四肢短小、眼距过低、隐睾、高弓足等症状。步态困难出现在生命的第四至第五个十年。50 岁时的检查显示，两者都有认知障碍，以及眼球震颤、眼球追踪减慢、构音障碍、辨认困难、弥漫性锥体征、共济失调和伴有轻微步态的宽基斜皮质步态。一名兄弟27岁时被诊断出患有扩张型心肌病，室间隔肥厚，射血分数为25%；他在 44 岁时接受了植入式心脏复律/除颤器。他的双胞胎在 50 岁时进行的心脏评估显示左心室舒张缺陷，射血分数为 52%。这位兄弟还表现出多结节性甲状腺肥大。实验室评估显示两兄弟的血糖均轻度升高；此外，两人的促性腺激素均升高，而睾酮水平较低，这归因于双侧隐睾引起的高促性腺激素性性腺功能减退症。神经生理学研究显示，双胞胎均存在轴突感觉神经病变，脑部 MRI 显示两人的小脑蚓部轻度萎缩。肌肉活检仅显示 2 型纤维萎缩。神经心理学评估显示严重的注意力缺陷，伴有建设性失用和视觉空间记忆缺陷。

德布鲁因等人（2015） 研究了一对来自智利农村的兄妹，他们表现出严重的身材矮小、小头畸形、性腺功能衰竭和早发性代谢综合征。两个同胞的胎龄都较小，并且表现出进行性的产后生长障碍。40岁的弟弟患有双侧隐睾，7岁时接受了右侧睾丸固定术；他的左侧睾丸萎缩。此外，他在 10 岁时因多结节性甲状腺肿接受了半甲状腺切除术；31 岁时，他的妹妹也被检测出多个甲状腺结节，但没有对组织进行分析。两名同胞均未能经历青春期，实验室分析结果与严重的高促性腺激素性性腺功能减退症一致。16 岁时，尽管口服葡萄糖耐量测试正常，这两名同胞也表现出胰岛素抵抗，后来两人都被诊断患有糖尿病和血脂异常。哥哥在 37 岁时接受了白内障手术。40 岁时体检发现严重身材矮小和小头畸形（身高，-6.8 SD；OFC，-3.3 SD）以及黑棘皮症、斜指、小睾丸和高音调。尽管他从未表现出免疫缺陷的临床症状，但他患有轻度淋巴细胞减少症，自然杀伤细胞和 B 细胞以及 CD4+ T 细胞减少。他的妹妹在整个童年时期都患有不明原因的持续性贫血，但没有其他血液或免疫疾病的迹象。30岁时，她接受了空肠壁肿瘤切除术，被确定为胃肠道间质瘤；1年后，她被发现患有弥漫性腹腔内转移瘤，尽管经过治疗，病情仍在进展，最终去世，享年36岁。

罗辛等人（2015） 研究了 3 名土耳其兄弟，他们都是表亲父母所生，他们表现出身材矮小、明显的小头畸形和轻度精神运动迟缓。畸形面部特征包括长脸、倾斜的前额和突出的下巴、长而喙状的鼻子、中面部发育不全、轻度的眼距过低和一字状。14 岁的大哥的 MRI 显示出简化的脑回模式。两个哥哥有轻度血小板减少症，但没有其他血液学异常。10.5岁的弟弟还患有睾丸未降，6个月大的弟弟患有腹股沟疝气。罗辛等人（2015） 还研究了一名身材矮小、小头畸形和轻度发育迟缓的 14 岁瑞士女孩。畸形特征包括长脸、额高、下巴突出、眼睛深陷、轻度斜视、鼻梁高、人中突出且长、小柱突出、牙齿错位、脖子长、手掌白纹过多、躯干轻度肥胖。没有患者出现反复感染或其他免疫问题迹象。

▼ 分子遗传学

Shaheen 等人通过对 16 名诊断为原始侏儒症的患者进行自体酶分析（2014） 鉴定出一名 4 岁沙特阿拉伯女孩的 XRCC4 基因错义突变为纯合子（W43R; 194363.0001）。对照成纤维细胞中的 XRCC4 敲低会导致电离辐射后 DNA 损伤修复的显着受损，但不会导致紫外线暴露。

默里等人（2015） 分析了 208 名被诊断为小头型原始侏儒症患者的外显子组测序数据，并鉴定了一名患有身材矮小、小头畸形和淋巴细胞减少症的沙特阿拉伯男孩的 XRCC4 W43R 突变纯合性。对该队列中的 XRCC4 基因进行重新测序，发现来自 4 个家庭的另外 5 名患者（194363.0002-194363.0006） 存在截短突变的复合杂合性。所有突变都与各自家族中的疾病分离。

Bee 等人在 50 岁的意大利双胞胎兄弟中进行了研究，这对双胞胎由表亲父母所生，患有身材矮小、认知障碍、促性腺激素亢进性腺功能减退症、轴突感觉神经病和扩张型心肌病（2015） 通过直接测序排除了 TIM14（608977） 和 FXN（606829） 基因的突变。通过全外显子组测序，他们鉴定了先前报道的 XRCC4 基因（194363.0005） 中 R225X 突变的纯合性。兄弟俩未受影响的父亲和妹妹都是 R225X 杂合子；从他们的母亲那里无法获得DNA。

de Bruin 等人对来自智利农村的一对患有身材矮小、小头畸形、促性腺激素性性腺功能减退症和早发性代谢综合征的兄妹进行了研究（2015） 对候选基因进行了测序，并排除了 IGF1（147440） 信号通路或 3M 综合征（参见 273750） 相关基因中的突变。纯合性分析表明，他们的父母是四级亲属，外显子组测序发现 XRCC4 基因（D82E; 194363.0007） 中存在纯合错义突变，该突变与家族中的疾病分离。

Rosin 等人在 3 名患有身材矮小、小头畸形和轻度发育迟缓的土耳其兄弟中（2015） 鉴定了 XRCC4（R161Q; 194363.0008） 中错义突变的纯合性，该突变被发现会导致剪接缺陷。在一名类似受影响的瑞士女孩中，他们发现了 2 个先前报道的 XRCC4 突变的复合杂合性，即 1 bp 缺失（c.25delC; 194363.0002） 和无义突变（R275X; 194363.0003）。

在一位患有身材矮小、小头畸形、甲状腺功能减退、糖尿病和进行性共济失调的女性中，Guo 等人（2015） 排除了 Cockayne 综合征（见 216400） 相关基因的突变，并进行了全外显子组测序，结果揭示了 XRCC4 基因中 R225X 突变（194363.0005） 的复合杂合性和 1 bp 缺失（760delG; 194363.0009）。与 LIG4 缺陷个体（见 606593）相比，该患者没有慢性感染史，并表现出正常的免疫反应；与这些临床发现一致，患者细胞的功能分析表明 DSB 修复存在严重缺陷，但 V（D）J 重组体外测定的准确性提高。郭等人（2015） 得出的结论是，这代表了一种影响分离表型，其中辐射诱导的 DSB 修复的明显缺陷可以与有缺陷的 V（D）J 重组脱钩。