发育性脑病和癫痫性脑病 56； DEE56

癫痫性脑病，早期婴儿，56；EIEE56

有证据表明发育性癫痫性脑病 56（DEE56） 是由染色体 7q11 上的 YWHAG 基因（605356） 杂合突变引起的。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病 56（DEE56） 是一种神经发育障碍，其特征是大多数患者早发性癫痫发作，随后出现智力发育受损、行为异常，有时还会出现共济失调等其他神经系统特征（Guella 等人总结， 2017）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

盖拉等人（2017） 报道了 4 名不相关的女性（受试者 B、D、E 和 F），年龄从 10 岁到 22 岁不等，患有早发性癫痫发作和智力发育受损。3 名患者在出生后一年内开始癫痫发作；受试者 F 的癫痫发作发作情况未知，但她第一次有记录的癫痫发作是在 6 岁时。癫痫发作类型多种多样，包括肌阵挛、失神、全身强直阵挛、发热、局灶性运动伴眼睑扑动或肢体抽搐。大多数患者有多种类型的癫痫发作，1 例患者有癫痫持续状态发作。脑电图异常包括心律失常背景、非典型棘波、尖波、多棘波和广义棘波。尽管尝试了多种抗癫痫药物，有些患者癫痫发作突破或复发，但大多数患者最终对治疗至少有部分反应。所有患者均存在中度至重度智力障碍以及语言发育迟缓。一名患者有其他精神问题，包括注意力缺陷多动障碍、焦虑和强迫症，另一名患者有自闭症特征。其他可变特征包括脊柱侧弯、关节过度松弛、共济失调和协调困难。3 名患者的脑成像未见异常，但 1 名患者出现萎缩并伴有白质损失。

▼ 遗传

Guella 等人在 DEE56 患者中发现了 YWHAG 基因的杂合突变（2017）从头开始。

▼ 分子遗传学

Guella 等人在 4 名无关的 DEE56 患者中进行了研究（2017） 鉴定了 YWHAG 基因中的从头杂合错义突变。第一个患者（受试者 B）是从 42 名癫痫性脑病患者中筛选出来的，他们接受了候选基因测序，并进行了 R132C（605356.0001） 替换。随后的患者是通过与临床和研究数据库合作确定的。两名患者（受试者 E 和 F）也携带 R132C 突变，第四名患者（受试者 D）具有 E15A（605356.0002） 替换。盖拉等人（2017） 发现，一名被诊断为 Lennox-Gastaut 综合征的患者（ND27637） 先前曾被 Epi4K 联盟和癫痫表型组/基因组计划（2013） 报道过 YWHAG 基因中存在从头杂合 D129E 替换（605356.0003）。作者还指出，De Rubeis 等人报道了另外 2 名患者（AU027A 和 DDD4K.00159）在 YWHAG 基因中存在新生杂合突变（2014）和破译发育障碍研究（2017），但没有提供临床细节。没有进行变体的体外功能表达研究，但预计所有变体都会损害二聚化和/或磷酸肽结合。盖拉等人（2017） 指出，小鼠中 Ywhag 的减少或增加会导致发育中大脑中锥体神经元的神经元迁移延迟（Wachi et al., 2016; Cornell et al., 2016），并且非典型神经元迁移与癫痫有关。

▼ 动物模型

瓦奇等人（2016） 发现子宫内小鼠 Ywhag 基因的消融会导致神经元迁移延迟和大脑皮层形态缺陷。迁移的神经元表现出较粗的前导突干，并且神经元的基端无法到达皮质板和边缘区之间的边界。结果表明，Ywhag通过调节大脑皮层迁移神经元的形态，在径向迁移中发挥重要作用。

康奈尔等人（2016） 发现，Ywhag 在子宫内发育中的小鼠皮层中过度表达会导致锥体神经元迁移延迟，类似于 Ywhag 敲低所观察到的情况。研究结果表明，皮质发育过程中需要该基因表达的平衡，以防止神经元迁移延迟。