δ-氨基乙酰丙酸合成酶 2; ALAS2

ALAS, 红细胞；ALASE
5-氨基乙酰丙酸合酶，红细胞特异性

HGNC 批准的基因符号：ALAS2

细胞遗传学定位：Xp11.21 基因组坐标（GRCh38）：X:55,009,055-55,030,977（来自 NCBI）

▼ 说明

δ-氨基乙酰丙酸合酶（ALAS; EC 2.3.1.27）催化血红素生物合成的第一个关键步骤，即从甘氨酸和琥珀酰辅酶 A（sCoA）合成 5-氨基乙酰丙酸，它是所有四吡咯的第一个常见前体5-磷酸吡哆醛（PLP）依赖性方式（Astner et al., 2005）。人类中存在两种形式的 ALAS：由 ALAS1 基因（125290）编码的管家形式，以及由 ALAS2 基因编码的红细胞组织特异性形式（Bishop 等人，1990）。

▼ 克隆与表达

Astrin 和 Bishop（1989）从红系人胎儿肝脏文库中分离出 ALAS2 基因。ALAS2 似乎仅在红细胞中表达。

▼ 基因结构

苏里尼亚等人（1998）确定 ALAS2 基因跨度约为 35 kb，包含 11 个外显子。内含子 8 中的红细胞特异性增强子包含在小鼠和犬 Alas2 中保守的 GATA 和 CACCC 框。

▼ 测绘

Benoff 和 Skoultchi（1977）提出了 3 个证据，证明小鼠 X 染色体上的一个基因座控制着血红蛋白的合成。根据大野定律，人们会期望人类也存在同样的轨迹。

贝诺夫等人（1978）在小鼠中鉴定出一个 X 连锁基因座，该基因座通过抑制诱导型血红素生物合成来抑制血红蛋白的产生，可能是在 δ-氨基乙酰丙酸合成酶催化的步骤中。Elves 等人排除了与 Xg 基因座的紧密连锁（1966）。

阿斯特林等人（1987）将 ALAS1 基因定位到 3 号染色体，将其排除在 X 连锁低色素性贫血的候选基因之外。然而后来，Astrin 和 Bishop（1989）分离出了第二个 ALAS 基因 ALAS2，并通过体细胞杂交体 DNA 的 Southern 印迹分析，将其分配给 X 染色体。另请参阅 Bishop 等人（1990）。

通过对小鼠/人杂交细胞组的 Southern 分析和原位杂交，Cox 等人（1990）将 ALAS2 基因对应到染色体 Xp21-q21，最可能的位置位于 Xp11.2 条带上。

通过分析 Xp11.21-q21.3 区域中含有易位的杂交克隆的 DNA，Cotter 等人（1992）相对于该区域内的其他基因座和断点实现了 ALAS2 基因的更精细定位。他们将 ALAS2 基因定位于 Xp11.21 亚区。考克斯等人（1992）在 ALAS2 基因的内含子 7 内鉴定出一个高度多态性标记，即复合二核苷酸重复，并用它来确认 ALAS2 在 X 染色体多点连锁图中的定位。ALAS2 和着丝粒标记 DXZ1 之间未观察到重组。未发现 DXS14 发生重组。自拉斯金德等人以来（1991）排除了 DXS14 和 X 连锁铁粒幼细胞贫血与 5 至 10 cM 范围内脊髓小脑共济失调的联系，我们可能可以得出结论，X 染色体上至少有 2 个基因座决定铁粒幼细胞贫血。一个基因座可能位于 Xq 的近端部分。

在对小鼠 X 染色体近端区域进行高分辨率比较绘图的过程中，Blair 等人（1995）证明了 Alas2 基因相对于其他基因的位置。

▼ 基因功能

Surinya 等人使用报告基因检测（1998）表明 ALAS2 基因的内含子 8 具有强烈的方向依赖性红细胞特异性增强子活性。体外测定表明，GATA1（305371）和 SP1（189906）分别在该区域内结合 GATA 和 CACCC 框。

韩等人（2006）表明组蛋白脱乙酰酶（HDAC；参见 601241）抑制剂增加人红细胞系中 ALAS2 的表达。ALAS2 表达增加与 ALAS2 启动子处组蛋白 H4（参见 602822）乙酰化增加同时发生。组蛋白乙酰转移酶 p300（EP300; 602700）结合 ALAS2 启动子，p300 的过度表达会增加启动子报告基因表达和内源 ALAS2 mRNA 水平。ALAS2 启动子上的 GATA1 和 SP1 位点协同促进 p300 介导的 ALAS2 激活。

▼ 生化特征

阿斯特纳等人（2005）确定了来自荚膜红杆菌的同型二聚体 Alas 的晶体结构，其与人类 ALAS 具有 49% 的序列同一性。预计导致X连锁铁粒幼细胞贫血的ALAS基因突变会阻碍底物结合、破坏二聚体界面或妨碍正确折叠（参见例如301300.0002-301300.0005）。这些发现解释了在某些情况下对吡哆醇治疗的潜在反应。

▼ 分子遗传学

铁粒幼细胞贫血 1，X 连锁

青木等人（1973）发现铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1; 300751）患者的红细胞中缺乏 δ-氨基乙酰丙酸合成酶，其中一些患者是患有先天性贫血的男性，其中一些患者对维生素 B6 治疗有反应。

Cotter 等人在一名患有吡哆醇反应性 X 连锁铁粒幼细胞贫血的 30 岁中国男性中进行了研究（1992）发现了 ALAS2 基因的突变（301300.0001）。

科特等人（1995）描述了一位以前未受影响的 81 岁女性，后来出现了小细胞铁粒幼细胞贫血。她被发现是 ALAS2 基因点突变杂合子（301300.0005）。最初的诊断是骨髓增生异常综合征，但对 X 连锁先天性铁粒幼细胞贫血的认识使得吡哆醇成功治疗。其他来源的证据表明，倾斜的电离作用可能是一种后天获得的模式。Busque 等人在外周血白细胞的研究中（1996），新生儿的倾斜发生率为 1.9%，28 至 32 岁女性的倾斜发生率为 4.5%，60 岁或以上女性的倾斜发生率为 22.7%。Cazzola 和 Bergamaschi（1998）估计，在 30% 至 40% 的老年妇女中，造血细胞（红细胞、粒细胞、单核细胞和巨核细胞）90% 以上表达 1 条亲代 X 染色体。Puck 和 Willard（1998）用 3 种不同机制的图表回顾了倾斜模式的机制。

Cotter 等人在 4 名患有 X 连锁铁粒幼细胞贫血的无关男性中每人中（1999）确定了新突变：647T-C，1283C-T，1395G-A和1406C-T预测他的（Y199H; 301300.0017），arg411，to cys（y199h; 301300.0017），to cys（r411c; 301300.0008），arg448 to Gln（R448 to Gln（R448）（R448Q））和 arg452 分别变为 cys（R452C; 301300.0018）。所有先证者均具有临床吡哆醇反应性。Y199H突变被证明是第一个从头XLSA突变，发生在先证者外祖父的配子中。Cotter 等人在 18 个不相关的 XLSA 半合子中（1999）发现遗传性血色素沉着病 HFE 突变等位基因 C282Y（235200.0001）的共同遗传频率明显高于正常人群。一名具有 Y199H 突变且具有严重和早期铁负荷的先证者是 C282Y 纯合子。

Furuyama 等人在一名 81 岁的男性接受血液透析时出现铁粒幼细胞性贫血中（2003）鉴定了 ALAS2 基因中 asp159 到 asn 变化的杂合性（D159N; 301300.0012）。

X连锁红细胞生成性原卟啉症

Whatley 等人在 8 个 X 连锁显性红细胞生成性原卟啉症（XLEPP; 300752）家族中进行了研究（2008）在 ALAS2 基因的外显子 11 中发现了 2 个缺失突变（301300.0015 和 301300.0016）。在 129 名患有其他形式的红细胞生成性原卟啉症的无关患者或 100 条正常染色体中未发现这些突变。Whatley 等人的数据（2008）证明，尽管亚铁螯合酶（FECH; 612386）活性正常，但 ALAS2 C 末端区域的破坏会导致原卟啉的产生超过血红蛋白化所需的量，并且其数量足以引起光敏性和肝损伤。

Ducamp 等人在 4 名患有 X 连锁显性红细胞生成性原卟啉症的无关女孩中（2013）在 ALAS2 基因中发现了 3 种不同的杂合突变。一种是复发性的（delAGTG；301300.0015），另外两种是新发的（301300.0019 和 301300.0020）。所有这些都发生在 ALAS2 基因的最后一个外显子中，并且所有这些都在体外显示会导致 ALAS2 催化活性增加，这与功能获得一致。所有 4 名女孩在幼儿期均表现出与红细胞不含锌和不含金属的原卟啉增加相关的严重光敏性。两人肝酶升高，一人患有胆结石，大多数人缺铁。一名孩子的母亲受到轻度影响，并显示出体细胞和种系嵌合体的突变。Ducamp 等人通过生成一系列 ALAS2 变体（2013）发现“功能获得结构域”在蛋白质 C 末端的残基 544 和 576 之间至少包含 33 个氨基酸。

▼ 等位基因变异体（20 个精选示例）：

.0001 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，ILE471ASN

Cotter 等人在一名患有吡哆醇反应性 X 连锁铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1; 300751）的 30 岁中国男性中（1992）在 ALAS 基因外显子 9 的高度保守区域的密码子 471 中发现了 T 到 A 的转变，导致 ile 到 asn 的取代。该突变打断了连续的疏水残基，预计会将β-折叠结构区域转变为随机螺旋结构。正常和突变体cDNA的原核表达表明，突变体构建体表达低水平的酶活性，与正常酶相比，需要更高浓度的5-磷酸吡哆醛才能实现最大激活。氨基酸取代发生在含有假定的吡哆醛 5-prime-磷酸结合位点的外显子中。为了识别突变，Cotter 等人（1992）扩增并测序了 ALAS 基因的 11 个外显子编码区。

.0002 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，THR388SER

Cox 等人在 X 连锁吡哆醇反应性铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1；300751）家族中的 2 名受影响男性和 1 名女性携带者中（1994）证明了外显子 8 中核苷酸 1215 处的胞嘧啶变为鸟嘌呤。这种变化导致氨基酸残基 388 处的丝氨酸取代了苏氨酸，靠近与磷酸吡哆醛辅因子结合的赖氨酸。在表达研究中，突变酶的活性相对于野生型有所降低。尽管突变酶对磷酸吡哆醛的亲和力没有改变，但突变似乎在酶的活性位点引入了构象变化。

Astner 等人通过对荚膜红杆菌 Alas2 进行晶体结构分析（2005）确定 thr388 是 PLP 识别模式的一部分。用丝氨酸取代苏氨酸将允许丝氨酸更高的旋转自由度，从而显着降低 ALAS 对 PLP 的亲和力。相应地，患者会对吡哆醇治疗产生良好反应。

.0003 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，PHE165LEU

在 Cooley（1945）、Cotter 等人描述的 X 连锁铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1; 300751）的原始家族中（1994）发现 ALAS2 基因在外显子 5 中存在 A 到 C 的转换，预计会导致 165 号残基（F165L）处的苯丙氨酸被亮氨酸取代。该突变发生在所有物种共有的 ALAS2 催化核心的第一个高度保守的结构域中。

Astner 等人通过对荚膜红杆菌 Alas2 进行晶体结构分析（2005）确定 phe165 通过疏水相互作用在结构上稳定了 sCoA 羧酸酯基团识别所需的相邻 arg163。用亮氨酸取代 phe165 会破坏 arg163 的稳定性，从而降低 sCoA 结合的特异性。由于 PLP 结合不受突变影响，因此预计对吡哆醇治疗的反应微乎其微。

.0004 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，GLY291SER

在一个对吡哆醇敏感的 X 连锁铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1；300751）的大家族中，Prades 等人（1995）在 ALAS2 基因编码序列（外显子 7）的核苷酸 871 处发现了 G 到 A 的转变。这导致了 gly291 到 Ser 氨基酸的取代。甘氨酸在 ALAS 蛋白的进化过程中是保守的，而 ALAS 蛋白是从大量不同生物体的 DNA 序列推导出来的。通过 PCR 检测，他们证明了 3 名受影响的男性和 2 名女性携带者存在突变，而 8 名有风险的女性携带者状态被排除。早期检测家庭成员中的突变等位基因对于预防男性贫血以及受影响的男性和携带者女性的离子超载可能很重要。

Astner 等人通过对荚膜红杆菌 Alas2 进行晶体结构分析（2005）确定用 ser 替代 gly291 会降低 ALAS 对 sCoA 的亲和力。此外，gly291 距离参与 PLP 结合的 his285 有 1 个螺旋圈。因此，这种突变可以通过增加 PLP 水平来抵消。

.0005 铁粒幼细胞性贫血，1，迟发性
ALAS2，LYS299GLN

科特等人（1995）报道了 2 例不相关的 X 连锁铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1; 300751）病例，这些病例在 2 个方面不典型：与通常的形式不同，通常的形式在生命的前 30 年中表现出来，其中对吡哆醇的血液学反应是这 2 名患者对吡哆醇反应高度敏感，并且属于老年组，其情况各异且很少完整。一名先前未受影响的 77 岁男性和一名 81 岁女性，之前身体状况良好，但被发现出现严重的低色素性小细胞性贫血，骨髓中出现环状铁粒幼细胞，这对吡哆醇反应显着，血红蛋白正常化价值观。序列分析发现该男子及其女儿的 ALAS2 基因外显子 7（K299Q）存在 A 到 C 的转换，而女性先证者则在外显子 5（A172T; 301300.0006）中显示 G 到 A 的转换。后一种突变导致骨髓δ-氨基乙酰丙酸合酶活性的体外稳定性降低。每位患者的重组突变体ALAS2酶均具有明显的热不稳定性。体外添加吡哆醛 5-prime-磷酸可稳定突变酶，这与观察到的体内吡哆醇的剧烈反应一致。这种晚发形式的 X 连锁铁粒幼细胞贫血可以通过小红细胞增多、吡哆醇反应性以及 ALAS2 突变与难治性贫血和环状铁粒幼细胞区别开来。科特等人（1995）建议所有患有获得性铁粒幼细胞性贫血的患者都应检测吡哆醇反应性。相对适度的叶酸或维生素 B12 缺乏可以解释因遗传性细胞骨架缺陷（例如遗传性球形红细胞增多症）或糖酵解途径酶缺乏（例如丙酮酸激酶缺乏症）而导致先前代偿性溶血状态的患者出现迟发性贫血。作者指出，当编码高度依赖磷酸吡哆醛正常可用性的蛋白质的基因发生突变时，由于维生素 B6 可用性或代谢的微妙变化而导致的与年龄相关的营养缺乏可能会暴露遗传性疾病。

Astner 等人通过对荚膜红杆菌 Alas2 进行晶体结构分析（2005）确定用谷氨酰胺替代 lys299 会导致 ALAS 对 sCoA 的结合亲和力降低。据报道，携带这种突变的患者对吡哆醇治疗有反应；然而，由于 ALAS 中的 PLP 结合不受突变影响，因此补充吡哆醇的效果可能是间接的。

.0006 铁粒幼细胞性贫血，1，迟发性
ALAS2，ALA172THR

参见 301300.0005 和 Cotter 等人（1995）。

.0007 贫血，铁粒细胞，1，吡哆醇难治性
ALAS2，ASP190VAL

Furuyama 等人在一名 X 连锁铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1；300751）患者中（1997）发现 ALAS2 基因中的 621A-T 颠换导致了 asp190 到 val 氨基酸的取代。贫血对吡哆醇治疗无效。

.0008 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，ARG411CYS

Furuyama 等人在一名患有吡哆醇反应性 X 连锁铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1；300751）的日本患者中进行了研究（1998）鉴定了 ALAS2 基因的 arg411 到 cys 错义突变。正常和突变体cDNA在大肠杆菌中表达，与野生型相比，在不存在和存在5-磷酸吡哆醛的情况下孵育时，突变体酶蛋白的ALAS活性分别提高了12%和25%酶。

.0009 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，SER568GLY

Harigae 等人对一名患有铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1; 300751）的 18 岁日本男性进行了研究（1999）在 ALAS2 基因的外显子 11 中发现了 1754A-G 错义突变，导致 Ser568 氨基酸替换为甘氨酸。患者骨髓细胞中的ALAS活性降低至正常对照的53.3%。与这一发现一致的是，与正常对照相比，细菌表达的带有该突变的 ALAS2 突变蛋白的活性为 19.5%，但在体外添加吡哆醛 5-prime-磷酸后，活性增加至 31.6%。BspHI 限制性 RFLP 分析显示，母亲是突变携带者。哈里加等人（1999）指出，已经描述了包含 ALAS2 基因催化区域外显子的 23 种不同突变。1754A-G 突变是唯一位于外显子 11 的突变。

.0010 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，CYS395TYR

卡佐拉等人（2000）在一名 72 岁女性的 ALAS2 基因中发现了错义突变，她的血红蛋白水平在 36 岁时一直正常。64 岁时，她出现呼吸困难和疲劳，并被发现患有严重的小细胞性贫血。由于小红细胞增多症和吡哆醇反应性，该患者被认为患有迟发性 X 连锁铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1；300751）。她被发现在外显子 9 的核苷酸 1236 处具有 G 到 A 的转变，从而导致 cys395 到 tyr 氨基酸取代。她仅在网织红细胞中表达突变基因。她的 2 个女儿和一个孙女是这种突变的杂合子，但血红蛋白水平正常，并在网织红细胞中表达正常的 ALAS2 基因。一名先前诊断为中间型地中海贫血的孙子被发现具有相同的 ALAS2 突变半合子。吡哆醇治疗完全纠正了孙子和先证者的贫血。

Astner 等人通过对荚膜红杆菌 Alas2 进行晶体结构分析（2005）确定用明显更大的酪氨酸替换 cys395 会对 PLP 结合产生不利影响。相应地，这种突变酶的活性可以通过更高浓度的 PLP 来恢复。

.0011 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，ASP159TYR

Hurford 等人在来自吡哆醇反应性 X 连锁铁粒幼细胞贫血（SIDBA1; 300751）家族的 2 名受影响男性中（2002）在 ALAS2 基因中发现了一个 asp159 到 tyr（D159Y）的突变。还报道了密码子 159 处的另一个突变（D159N；301300.0012）。

.0012 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，ASP159ASN

Furuyama 等人在一名 81 岁男性中，因维持性血液透析治疗导致 X 连锁铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1; 300751）（2003）鉴定了 ALAS2 基因外显子 5 中 527G-A 转变的杂合性，导致 asp159 到 asn（D159N）突变。无法对家庭的其他成员进行研究。D159N 突变似乎不是多态性，因为在日本人群的 44 个 ALAS2 对照等位基因中未发现该突变。

.0013 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，-206C-G，启动子

Bekri 等人在一名 32 岁女性中患有轻度表型铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1；300751）且中度晚发（2003）在 ALAS2 基因中发现了一个启动子突变，即转录起始位点 -206 处核苷酸处的 C-G 颠换，如引物延伸所定义。在她受影响的儿子中也发现了同样的突变，但在她任何未受影响的亲戚中都没有发现。吡哆醇治疗对先证者没有效果，但在她受影响的儿子中，导致血红蛋白浓度适度增加，铁蛋白铁减少 4 倍。

.0014 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，HIS524ASP

在患有遗传性铁粒幼细胞贫血-1（SIDBA1; 300751）的男性中，Edgar 和 Wickramasinghe（1998）在 ALAS2 基因的外显子 10 中发现了 1622C-G 颠换，导致 his524 替换为 asp（H524D）。该组氨酸高度保守。先证者的母亲和姐妹是该突变的杂合携带者。

.0015 原卟啉症，红细胞生成，X连锁显性
ALAS2，4-BP DEL，1706AGTG

Whatley 等人在 6 个 X 连锁红细胞生成性原卟啉症（XLEPP; 300752）家族中进行了研究（2008）在 ALAS2 基因（1706_1709delAGTG）的外显子 11 中发现了 4 bp 缺失。该突变发生在 5 种不同的单倍型上，表明它至少出现过 5 次不同的情况。大肠杆菌中的表达研究表明，这种缺失导致 ALAS2 活性显着增加，并且产生的一些 5-氨基乙酰丙酸（ALA）进一步代谢为卟啉。这些功能获得的发现强烈表明原卟啉及其锌螯合物在 XLEPP 中积累，因为 ALA 形成速率增加到铁螯合酶（FECH; 612386）将铁插入原卟啉成为血红素合成速率限制的程度。

杜坎普等人（2013）使用 XLEPP 在 2 个不相关的瑞士女孩和法国女孩中分别发现了 c.1706delAGTG 突变。两人在三岁时都有严重的光过敏、缺铁和红细胞锌原卟啉增加。一名患者患有胆结石。法国女孩的母亲患有这种疾病的症状较轻，并且被发现是种系和体细胞嵌合体突变。大肠杆菌中的体外功能表达测定表明，突变酶增加了 ALAS2 催化活性，这与功能获得一致。没有证据表明创始人效应，表明该突变可能代表一个热点。

.0016 原卟啉症，红细胞生成，X连锁显性
ALAS2，2-BP DEL，1699AT

Whatley 等人在来自英格兰西南部的 2 个患有 X 连锁红细胞生成性原卟啉症（XLEPP; 300752）的家庭中（2008）在 ALAS2（1699_1700delAT）的外显子 11 中发现了 2-bp 缺失。这种缺失发生在两个家族的相同单倍型上。这种突变在大肠杆菌中表达时会导致 ALAS2 活性功能的增强。

.0017 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，TYR199HIS

Cotter 等人在一名患有吡哆醇反应性遗传性铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1; 300751）的男性先证者中（1999）鉴定了 ALAS2 基因外显子 5 中的 647T-C 转换，导致 tyr199 到 his（Y199H）取代。母亲的突变是杂合的，在任何其他家庭成员或 100 个正常等位基因中都没有发现这种突变。先证者患有严重的早期铁负荷共同遗传性血色素沉着症，HFE 基因（235200.0001）存在纯合 C232Y 突变。该患者铁超负荷的逆转导致在补充吡哆醇期间血红蛋白浓度升高。

.0018 贫血，铁粒细胞，1
ALAS2，ARG452CYS

Cotter 等人在一名患有吡哆醇反应性遗传性铁粒幼细胞贫血 1（SIDBA1; 300751）的男性先证者中（1999）在 ALAS2 基因的外显子 9 中发现了 1406C-T 转换，导致 arg452 到 cys（R452C）取代。在 100 个正常等位基因中均未发现该突变。科特等人（1999）指出在另一个 XLSA 家族中也发现了相同的突变。

.0019 原卟啉症，红细胞生成，X连锁显性
ALAS2，GLN548TER

Ducamp 等人在一名患有 X 连锁红细胞生成性原卟啉症（300752）的澳大利亚女孩中（2013）在 ALAS2 基因的外显子 11 中发现了一个杂合的 c.1642C-T 转变，导致 gln548 到 ter（Q548X）的取代。在 100 条对照染色体或大型对照数据库中均未发现该突变。该患者在儿童时期就出现了与肝酶升高、铁缺乏和红细胞锌原卟啉升高相关的严重光过敏症。大肠杆菌的体外功能表达测定表明，突变酶增加了 ALAS2 催化活性，这与功能获得一致。

.0020 原卟啉症，红细胞生成，X连锁显性
ALAS2，26-BP DEL，NT1651

在一名父母来自阿富汗、患有 XLDPP（300752）的荷兰女孩中，Ducamp 等人（2013）在 ALAS2 基因的外显子 11 中发现了杂合 26 bp 缺失（c.1651_1677），导致移码和提前终止（Ser551ProfsTer5）。在 100 条对照染色体或大型对照数据库中均未发现该突变。该患者在婴儿期就出现了严重的光过敏症状，与肝酶升高和红细胞锌原卟啉升高有关。大肠杆菌的体外功能表达测定表明，突变酶增加了 ALAS2 催化活性，这与功能获得一致。