SYNTROPHIN, α-1; SNTA1

SNT1
PRO-TGF-α 细胞质域相互作用蛋白 1；TACIP1

HGNC 批准的基因符号：SNTA1

细胞遗传学位置：20q11.21 基因组坐标（GRCh38）：20:33,407,957-33,443,763（来自 NCBI）

▼ 说明

肌营养蛋白是一种相对质量约为 58,000 的外周膜蛋白，首先在鱼雷电器官的突触后膜中发现，随后显示其存在于许多哺乳动物组织中。对肌营养不良蛋白的兴趣首先来自于它在神经肌肉接头处的位置，后来来自于它与肌营养不良蛋白直接相关的证明（310200）。抗肌营养不良蛋白相关蛋白在集聚蛋白刺激的烟碱乙酰胆碱受体聚集中的潜在作用表明肌营养不良蛋白在突触发生过程中。至少 3 种不同但高度保守的肌营养蛋白亚型由不同的基因编码：α-1、β-1（600026）和 β-2（600027）。每一种与其他 2 种具有大约 50% 的氨基酸同一性。这 3 种肌营养蛋白可根据等电点分为 2 类：酸性亚型 α-1-肌营养蛋白（pI = 6.7）和 2 种基本形式 β-肌营养蛋白1 和 β-2（pI = 9.0）。

▼ 克隆与表达

亚当斯等人（1995）克隆并表征了小鼠 α-1- 和 β-2-肌营养蛋白基因。氨基酸序列分析揭示了 4 个保守结构域的存在。C 端 56 个氨基酸高度保守，构成肌营养蛋白独特的结构域。两个血小板-白细胞C 激酶底物（173570）同源结构域位于蛋白质的 N 末端。第一个血小板-白细胞C 激酶底物同源结构域被与最初在果蝇圆盘大蛋白（601014）中发现的重复序列同源的结构域中断。

安等人（1996）表明，虽然 β-1-肌营养蛋白和 β-2-肌营养蛋白广泛表达，但相对丰度模式不同，但 α-1-肌营养蛋白在心脏和骨骼肌中表达最丰富，而在其他组织中表达较少。

费尔南德斯-拉雷亚等人（1999）使用 2 杂交筛选来鉴定前 TGF-α（190170）细胞质结构域结合蛋白，他们将其称为 TACIP（前 TGF-α 细胞质结构域相互作用蛋白），参与前 TGF-α 的转移。 -TGF-α。他们克隆了 2 个这样的蛋白，TACIP1 和 TACIP18，这两种蛋白都显示出与未到达细胞表面的前 TGF-α C 末端突变体缺乏相互作用。TACIP1 和 TACIP18 分别与 PDZ 蛋白 α-1-syntropin 和 syntenin（602217）相同。已知 PDZ 结构域可与多种跨膜蛋白的 C 末端结合。因此，费尔南德斯-拉雷亚等人（1999）证明 TACIP1 和 TACIP18 的 PDZ 结构域负责与前 TGF-α 的细胞质结构域相互作用。对一组原 TGF-α C 末端突变体的分析表明，阻止与 TACIP1 结合（但不阻止与 TACIP18）结合的突变不会破坏原 TGF-α 体内向细胞表面的转运。

▼ 基因结构

亚当斯等人（1995）确定小鼠 Snta1 基因跨度超过 24 kb，包含 8 个外显子。引物延伸分析揭示了 2 个转录起始位点。紧邻转录起始位点 5-prime 的序列缺少 TATA 框，但富含 GC，并且具有多个假定的 Sp1（189906）结合位点。

▼ 测绘

亚当斯等人（1995）通过种间回交组的研究将 SNTA1 基因对应到小鼠 2 号染色体，并通过仓鼠/人类体细胞杂交组的研究将 SNTA1 基因对应到人类 20 号染色体。通过体细胞杂交体的 PCR 分析和荧光原位杂交，Ahn 等人（1996）将 SNTA1 基因定位到染色体 20q11.2。

▼ 基因功能

Lanciotti 等人使用各种方法（2012）发现 MLC1（605908）、TRPV4（605427）、HEPACAM（611642）、syntropin、caveolin-1（CAV1; 601047）、Kir4.1（KCNJ10; 602208）和 AQP4（600308）组装成 Na， K-ATP酶相关多蛋白复合物。在大鼠和人星形胶质细胞系中，这种 Na,K-ATP 酶复合物介导肿胀诱导的胞质钙增加和体积恢复，以响应低渗应激。MLC1 直接与 Na,K-ATP 酶 β-1 亚基（ATP1B1；182330）相关，并且 MLC1 的质膜表达是 Na,K-ATP 酶复合物组装所必需的。TRPV4 是钙流入所必需的，而 AQP4 在低渗应激后被招募到复合体中。

▼ 分子遗传学

上田等人（2008）分析了 50 名不相关的长 QT 综合征（LQTS；参见 LQT12, 612955）患者的 SNTA1 基因，这些患者的 11 种已知 LQTS 基因突变呈阴性，并在 1 名患者中发现了杂合错义突变（A390V；601017.0001）。作者在 HEK293 细胞中使用 SCN5A（600163） C 末端的 GST 融合蛋白，证明 SNTA1 与 SCN5A、nNOS（参见 163731）和 PMCA4b（参见 ATP2B4, 108732）相互作用；相反，突变体 SNTA1 选择性破坏 PMCA4b 与该复合物的结合，并增加 SCN5A 的直接亚硝基化。与野生型相比，在异源细胞中与SCN5A、nNOS和PMCA4b一起表达的突变体SNTA1增加了峰值和晚期钠电流，并且这种增加被NOS阻滞剂部分抑制；心肌细胞中突变型 SNTA1 的表达也增加了晚期钠电流。上田等人（2008）得出的结论是，A390V 突变破坏了与 PMCA4b 的结合，释放了对 nNOS 的抑制，导致 SCN5A 的 S-亚硝基化，并与晚期钠电流增加有关，这是钠通道介导的 LQTS 的特征性生物物理功能障碍（参见 LQT3， 603830）。

Wu 等人在 3 名不相关的长 QT 综合征患者中（2008）鉴定了 SNTA1 基因错义突变的杂合性（A257G; 601017.0002）。电生理分析表明，A257G 突变通道通过 3 种机制表现出功能增益：通过激活动力学左移增加通道可用性、延迟电流衰减和增加电流密度。在 1 个家族中，受影响个体的 KCNQ1 基因（607542）也携带未知意义的变异，即 IVS7+5G-A。

▼ 动物模型

保坂等人（2002）培育了 Snta1 缺失小鼠，发现它们没有明显的组织学变化。然而，将心脏毒素注射到胫骨前肌后，肌肉再生存在重要差异。最初，野生型和 Snta1 缺失肌肉的再生是无法区分的。然而两周后，Snta1 缺失的肌肉变得肥大，并表现出广泛的纤维分裂、神经肌肉接头紊乱和收缩力降低。Snta1缺失小鼠在再生早期也表现出运动耐力受损。保坂等人（2002）指出，这些异常通常在杜氏肌营养不良症的早期阶段观察到（310200），并表明 Snta1 的缺乏可能是病理变化的部分原因。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 长 QT 综合征 12
SNTA1、ALA390VAL

Ueda 等人在患有长 QT 综合征（LQT12; 612955）的男性中（2008）鉴定了 SNTA1 基因中 C 到 T 转变的杂合性，导致在高度保守的残基处发生 ala390 到 val（A390V）的取代。该患者的心电图校正 QT 间期为 529 毫秒，18 岁时在晕厥发作后被诊断为 LQTS，但没有其他心脏或骨骼肌疾病症状。与野生型相比，在异源细胞中与SCN5A、nNOS和PMCA4b一起表达的突变体SNTA1增加了峰值和晚期钠电流，并且这种增加被NOS阻滞剂部分抑制；心肌细胞中突变型 SNTA1 的表达也增加了晚期钠电流。在 600 个参考等位基因中未发现该突变。

.0002 长 QT 综合征 12
SNTA1、ALA257GLY

Wu 等人在 3 名不相关的长 QT 综合征患者（LQT12；612955）中（2008）鉴定了 SNTA1 蛋白中高度保守残基处的 ala257-to-gly（A257G）取代的杂合性。在 400 个种族匹配的等位基因中未检测到该突变。在 2 名女性中，这种变化是从头出现的，因为她们的未受影响的父母没有出现这种变化，而她们的父母心电图正常。第三名患者是一名17岁男孩，他的姐姐、母亲、舅舅和外祖母也受到了突变的影响，并且是杂合子；该家族受影响的成员也是 KCNQ1 基因（607542） IVS7+5G-A 中未知意义变异的杂合子。转染 HEK293 细胞的电生理分析表明，A257G 突变通道通过 3 种机制表现出功能增益：通过激活动力学左移增加通道可用性、延迟电流衰减和增加电流密度。