信号识别颗粒，54-KD； SRP54

HGNC 批准的基因符号：SRP54

细胞遗传学位置：14q13.2 基因组坐标（GRCh38）：14:34,982,992-35,029,567（来自 NCBI）

▼ 说明

SRP54 是信号识别颗粒（SRP） 的一个组成部分，可识别分泌蛋白的信号肽，并与信号识别颗粒受体（SRPR;182180） 相互作用，将核糖体和相关新生链靶向内质网（Pool 总结）等人，2002）。

▼ 克隆与表达

Patel 和 Austen（1996） 从胎盘 cDNA 文库中分离出全长人类 SRP54。504 个氨基酸的人类 SRP54 蛋白与其犬科动物的同源蛋白相同。SRP54 直向同源物存在于多种生物体中，包括酵母、大肠杆菌和蕈状支原体，在 GTP 结合结构域中具有最高的氨基酸同源性，在富含蛋氨酸的结构域中具有显着的相似性。

Gowda 等人通过以小鼠 Srp54 作为探针筛选人肝癌 cDNA 文库（1997）分离出全长SRP54 cDNA。人类 SRP54 蛋白与小鼠蛋白仅 2 个氨基酸不同。

▼ 基因功能

通过功能分析，Gowda 等人（1997） 表明，SRP54 通过 M 结构域与 SRP RNA 结合，但仅在 RNA 结合的 SRP19 存在的情况下，并且它与新生多肽链的信号肽相关。RNA 相互作用需要 C 端 M 结构域中存在环。信号肽识别很可能涉及富含甲硫氨酸的环。

Pool 等人使用蛋白质交联（2002） 检测到 SRP 与核糖体结合的不同模式。在信号肽识别过程中，SRP54 位于靠近核糖体蛋白 L23a（602326） 和 L35 的出口位点。当 SRP54 接触信号识别颗粒受体（182180） 时，SRP54 会重新排列，使其不再靠近 L23a。这种重新定位可能允许易位子与核糖体对接，导致信号肽插入易位通道。

▼ 基因家族

信号识别颗粒（SRP） 是一种核糖核蛋白复合物，可介导蛋白质靶向内质网（ER）。该复合物由 7S（或 7SL）RNA 和 6 种不同的蛋白质组成：SRP9（600707）、SRP14（600708）、SRP19（182175）、SRP54、SRP68（604858） 和 SRP72（602122）。这些蛋白质以单体（SRP19 和 SRP54）或异二聚体（SRP9/SRP14 和 SRP68/SRP72）形式与 7S RNA 结合。SRP9和SRP14构成7S的Alu结构域，而其他4个蛋白属于S结构域。SRP 至少具有 3 个与蛋白质亚基相关的不同功能：信号识别、翻译停滞以及通过与对接蛋白相互作用实现 ER 膜靶向（Lingelbach 等人总结，1988）。

有关信号识别粒子数据库的信息，请参阅 Larsen 等人（1998）。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 SRP54 基因定位到 14 号染色体（U51920）。

▼ 生化特征

使用定点诱变，Huang 等人（2002） 鉴定了人类 SRP54 中与 SRP RNA 结合所需的残基。SRP54 在两种溶液晶体状态下均以二聚体形式存在，但仅单体 SRP54 结合 SRP RNA。分子模型显示，SRP54 响应 SRP RNA，在信号肽结合沟中发生构象变化。这种构象变化使得 leu329（跨物种作为非极性大残基保守）将自身定位得更接近 RNA 结合结构域，并成为 SRP RNA 结合的疏水核心的一部分。

哈利克等人（2004） 提出了靶向复合物的结构，该复合物由与携带信号序列的活性 80S 核糖体结合的哺乳动物 SRP 组成。这种结构通过冷冻电子显微镜确定为 12 埃分辨率，使 Halic 等人得以实现（2004） 生成 SRP 功能构象的分子模型。该模型显示了 SRP 的 S 结构域如何在新生链出口位点接触大核糖体亚基以结合信号序列，以及 Alu 结构域如何进入核糖体的延伸因子结合位点，解释了其延伸抑制活性。

▼ 分子遗传学

Carapito 等人在 3 名不相关的常染色体显性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症 8（SCN8; 618752） 患者中排除了 SBDS 基因（607444） 和其他骨髓衰竭综合征基因的突变（2017） 鉴定了 SRP54 基因（604857.0001-604857.0003） 中的从头杂合突变。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，影响 GTPase 结构域中高度保守的残基，预计会影响 GTP 结合。这些患者是从超过 84 名具有相似表型的患者中筛选出来的，这些患者接受了基因分析或通过合作确定。与对照组相比，患者骨髓细胞的 SRP54 mRNA 水平降低，突变蛋白的 GTP 酶活性也不同程度降低。斑马鱼中 srp54 基因的吗啡啉敲低会导致类似的表型缺陷，但野生型 SRP54 可以挽救这种缺陷，但突变型 SRP54 则不能。卡拉皮托等人（2017）假设单倍体不足或显性负分子机制。

Bellanne-Chantelot 等人在 23 名法国 SCN8 患者中进行了研究，其中 16 名散发性疾病患者和 7 名家族性疾病患者（2018）鉴定了SRP54基因中的杂合突变（参见例如604857.0001；604857.0003；604857.0004-604857.0006）。在散发病例中从头发生的突变，除了保守残基 thr117（604857.0003） 的反复框内缺失外，都是错义变异，并且全部发生在 GTPase 结构域中。这些突变最初是通过全外显子组测序在 8 名不相关的散发性疾病患者（P11、P13 和 P19）中的 3 名以及 6 个患有该疾病的家庭中受影响的父亲和女儿（第 14 个家庭）中发现的。这些突变通过桑格测序得到证实。随后的患者是从第二组 66 名法国先证者中鉴定出来的，他们接受了 SRP54 基因的直接测序。体外研究表明，与对照组相比，患者粒细胞的细胞增殖减少，细胞凋亡增加，并且有内质网应激和自噬诱导的证据。在细胞系中使用 shRNA 敲除 SRP54 会导致类似的异常。作者指出，中性粒细胞和胰腺外分泌细胞都具有高度分泌性，这可能使它们更容易受到 SRP54 基因缺陷的影响，该基因参与分泌蛋白和膜蛋白的成熟。

▼ 动物模型

卡拉皮托等人（2017） 发现，与对照组相比，斑马鱼中 srp54 直向同源物的吗啡啉敲除导致基础中性粒细胞数量减少，中性粒细胞响应损伤的迁移和趋化性受损，以及胰腺发育紊乱和外分泌胰腺功能障碍。这些缺陷可以用野生型 SRP54 来弥补。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 中性粒细胞减少症，严重先天性，8，常染色体显性
SRP54，GLY226GLU

在一名患有常染色体显性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症 8（SCN8; 618752） 的 6 岁男孩（A 族）中，Carapito 等人（2017） 在 SRP54 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.677G-A 转变（c.677G-A, NM_003136.3），导致 GTP 酶中高度保守的残基处发生 gly226 到 glu（G226E） 取代领域。作者表示，突变发生在外显子8。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在千基因组计划或ExAC数据库中，或在包含超过100,000个外显子组的各种其他数据库中不存在。与对照组相比，患者骨髓细胞的 SRP54 mRNA 水平降低，突变蛋白的 GTPase 活性降低了 3.5 倍。该患者还患有神经发育迟缓和自闭症。

Bellanne-Chantelot 等人在一名患有 SCN8 的 1.5 岁法国男孩（P22） 中进行了研究（2018） 在 SRP54 基因中发现了一个从头杂合的 c.677G-A 转变（c.677G-A, NM_003136.3），导致 G226E 取代。作者表示，突变发生在外显子9。该突变是通过对SRP54基因的直接测序发现的。患者还出现神经发育迟缓和癫痫发作。

.0002 中性粒细胞减少症，严重先天性，8，常染色体显性
SRP54，THR115ALA

在一名患有常染色体显性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症 8（SCN8; 618752） 的 16 个月大女孩（B 族）中，Carapito 等人（2017） 在 SRP54 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.343A-G 转变（c.343A-G, NM_003136.3），导致 G1 中高度保守的残基处发生 thr115 至 ala（T115A） 取代GTPase 结构域的区域。作者表示，该突变发生在外显子 4 中。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在千基因组计划或 ExAC 数据库或包含超过 100,000 个外显子组的各种其他数据库中不存在。与对照组相比，患者骨髓细胞的 SRP54 mRNA 水平降低，突变蛋白的 GTP 酶活性几乎完全消失。

.0003 中性粒细胞减少症，严重先天性，8，常染色体显性
SRP54，3-BP DEL，NT349

Carapito 等人在一名患有常染色体显性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症 8（SCN8; 618752） 的 18 岁男性（C 族）中（2017） 在 SRP54 基因中发现了一个从头杂合的 3 bp 框内删除（c.349_351del, NM_003136.3），导致 GTPase 结构域中高度保守的残基 thr117（Thr117del） 删除。作者表示，该突变发生在外显子 4 中。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在千基因组计划或 ExAC 数据库或包含超过 100,000 个外显子组的各种其他数据库中不存在。体外研究表明，与对照相比，突变蛋白的 GTPase 活性适度降低约 1.6 倍。

贝兰-尚特洛特等人（2018） 在 14 名法国 SCN8 患者的 SRP54 基因中发现了杂合 Thr117del（c.349_351del, NM_003136.3） 突变。该突变在 7 名患者中从头发生，其中 3 名患者是从受影响的（2） 或未受影响的嵌合亲本（1） 遗传的；其余2例无法确定继承。这些作者指出突变发生在外显子 5 中。

.0004 中性粒细胞减少症，严重先天性，8，常染色体显性
SRP54，GLY113ARG

Bellanne-Chantelot 等人在一名患有常染色体显性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症 8（SCN8; 618752） 的 8 岁法国男孩（P1） 中进行了研究（2018） 在 SRP54 基因的外显子 5 中鉴定出从头杂合的 c.337G-C 颠换（c.337G-C, NM_003136.3），导致高度保守残基处的 gly113 到 arg（G113R） 取代在 GTPase 结构域中。该突变是通过对 SRP54 基因进行直接测序发现的。

.0005 中性粒细胞减少症，严重先天性，8，常染色体显性
SRP54，ALA223ASP

Bellanne-Chantelot 等人在一名患有常染色体显性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症 8（SCN8; 618752） 的 43 岁法国男性（P21） 中（2018） 在 SRP54 基因的外显子 9 中鉴定出从头杂合的 c.668C-A 颠换（c.668C-A, NM_003136.3），导致高度保守的残基处由 ala223 替换为 asp（A223D）在 GTPase 结构域中。该突变是通过对 SRP54 基因进行直接测序发现的。该患者还患有神经发育迟缓和胰腺脂肪增多症。

.0006 中性粒细胞减少症，严重先天性，8，常染色体显性
SRP54，GLY274ASP

Bellanne-Chantelot 等人在患有常染色体显性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症 8（SCN8; 618752） 的 25 岁法国男性（P23） 中（2018） 在 SRP54 基因的外显子 9 中鉴定出一个从头杂合的 c.821G-A 转换（c.821G-A, NM_003136.3），导致高度保守残基处的 gly274 至 asp（G274D） 取代在 GTPase 结构域中。该突变是通过对 SRP54 基因进行直接测序发现的。该患者还患有神经发育迟缓和胰腺脂肪增多症。