网状蛋白 4 相互作用蛋白 1； RTN4IP1

NOGO 相互作用线粒体蛋白；NIMP

HGNC 批准的基因符号：RTN4IP1

细胞遗传学位置：6q21 基因组坐标（GRCh38）：6:106,570,771-106,630,491（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Hu 等人使用 NOGO（RTN4; 604475）作为诱饵，对成人大脑 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选（2002）克隆了 RTN4IP1，他们将其称为 NIMP。推导的 396 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 43.56 kD。它具有一个 N 端线粒体定位信号，可能有切割位点、一个推定的保守锌结合醇脱氢酶结构域、一个与氧化还原酶相似的 C 端，以及许多通过磷酸化、N-和 O-糖基化、N 进行翻译后修饰的位点。 -肉豆蔻酰化和糖胺聚糖的附着。胡等人（2002）还克隆了小鼠 Nimp，其与人类 NIMP 总体上有 86% 的同一性，在氧化还原酶结构域上有 98% 的同一性。共聚焦成像使荧光标记的 NIMP 与线粒体标记共定位，HEK293T 细胞的亚细胞分离证实了线粒体定位。Northern 印迹分析检测到 1.5 kb 转录物在骨骼肌、心脏和肾脏中高表达，在肝脏、大脑和胎盘中中等表达，在其他检查组织中几乎没有表达或没有表达。对大鼠中枢神经系统的免疫组织化学分析在脊髓、大脑皮层和小脑的特定层和细胞中检测到 Nimp。Nimp 与神经元和星形胶质细胞标记物共定位，但不与少突胶质细胞和小胶质细胞/巨噬细胞标记物共定位。大多数神经元的染色强度各不相同，并且主要局限于核周。

▼ 测绘

Hartz（2010）根据 RTN4IP1 序列（GenBank BC006399）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 RTN4IP1 基因对应到染色体 6q21。

▼ 基因功能

通过免疫共沉淀分析，Hu 等人（2002）表明 NIMP 与 HEK293T 细胞和大鼠脑裂解物中的 NOGO 相互作用，但不与大鼠肾裂解物中的相互作用。

▼ 分子遗传学

Angebault 等人在来自摩洛哥近亲家庭的患有视神经萎缩的兄弟姐妹（OPA10; 616732）和 2 名罗姆人单纯病例个体中发现（2015）鉴定了 RTN4IP1 基因（R103H; 610502.0001）中错义突变的纯合性。Angebault 等人发现，来自非近亲家庭的 2 名姐妹患有视神经萎缩、共济失调、智力低下和癫痫发作（2015）鉴定了 R103H 突变和 RTN4IP1 中无义突变的复合杂合性（K201X; 610502.0002）。

在 2 个患有 OPA10 的日本兄弟中，Okamoto 等人（2017）鉴定出 RTN4IP1 基因中的复合杂合突变：先前鉴定的 R103H 突变和剪接位点突变（610502.0003）。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

Charif 等人使用靶向全外显子组测序（2018）鉴定出来自 11 个家庭的 12 名患者患有视神经萎缩和其他与 OPA10 一致的神经系统症状，但他们的 RTN4IP1 基因发生突变。来自 4 个罗姆人近亲家庭的 5 名患者具有纯合 c.308G-A 突变（610502.0001），表明这种致病性变异在罗姆人人群中的患病率很高。在 3 个近亲家族（I362F、P105S 和 L356P）和 1 个非近亲家族（P105H）中发现了其他新的纯合错义突变。在2个非近亲结婚家族中鉴定出新的复合杂合突变，其中1个家族为c.806+1G-A剪接缺陷（610502.0003）和S167F（610502.0006）突变的复合杂合突变。大多数 RTN4IP1 突变影响 RTN4IP1 蛋白的两个保守酶结构域之一（ADH_N 或 ADH_Zinc）。尽管临床表现的严重程度与受影响的结构域之间没有相关性，但在非综合征性疾病患者中发现了导致保守氨基酸变化的这些结构域的突变，而在患有非综合征性疾病的患者中发现了改变残基生化特性的突变。综合症疾病。

▼ 基因型/表型相关性

Charif 等人在对来自 11 个患有 OPA10 家庭的 12 名个体进行的审查中（2018）确定了基因型-表型相关性。RTN4IP1 基因中的大多数突变影响 RTN4IP1 蛋白的两个保守酶结构域之一，即具有乙醇脱氢酶 GroES 样特征（ADH_N）的 N 端区域和包含锌结合基序（ADH_Zinc）的 C 端结构域。）。尽管临床表现的严重程度与受影响的结构域之间没有相关性，但在非综合征性疾病患者中发现了导致保守氨基酸变化的这些结构域的突变，而改变残基生化特性的突变，因此可能是破坏蛋白质结构的稳定性或破坏其功能，在患有综合症的患者中观察到。两个家族（家族 9 和 11）是复合杂合子，存在破坏性错义突变（G321E，610502.0006 或 S167F，610502.0004）以及预计会导致蛋白质截短、剪接缺陷（610502.0003）或无义突变（610502.0005）的变异。在受影响最严重的患者中，成纤维细胞和肌肉活检中发现 RTN4IP1 蛋白完全缺失。此外，通过核磁共振波谱检查发现，受影响严重的患者血液和大脑中的乳酸浓度增加。

▼ 动物模型

Angebault 等人使用慢病毒靶向 shRNA（2015）沉默小鼠视网膜神经节细胞（RGC）中的 Rtn4ip1，并观察到树突数量和树突分枝总表面积显着增加。RTN4IP1直系同源物被沉默的斑马鱼表现出眼睛尺寸显着减小，视网膜组织切片中RGC和丛状层明显缺失；突变斑马鱼还表现出视障鱼类典型的循环游泳行为。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 视神经萎缩 10 伴有或不伴有共济失调、智力迟钝和癫痫发作
RTN4IP1、ARG103HIS（rs372054380）

Angebault 等人在来自摩洛哥近亲家庭的患有视神经萎缩的兄弟姐妹（OPA10; 616732）和 2 名罗姆人单纯病例个体中发现（2015）鉴定了 RTN4IP1 基因中 c.308G-A 转换（c.308G-A, NM_032730.4）的纯合性，导致高度保守残基处的 arg103 到 his（R103H）取代。该突变与家族中的疾病完全分离，被列入 NCBI dbSNP 数据库（rs372054380），并以杂合频率分别为 2/13,004 和 1/121,304 出现在外显子组测序项目和 ExAC 数据库中。罗姆人患者在相同的单倍型上携带 R103H 突变，这表明存在创始人效应。此外，患有视神经萎缩、共济失调、智力低下和癫痫发作的两姐妹是 R103H 突变和 RTN4IP1 基因中的 c.601A-T 颠换的复合杂合子，导致 lys201-to-ter（K201X; 610502.0002）替换导致蛋白质最后 196 个氨基酸被截断。姐妹俩未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子，而她们未受影响的兄弟则不携带突变。在公共数据库中未发现 K201X 无义突变。对患者成纤维细胞的分析显示，R103H突变体与野生型RTN4IP1相比减少了95%，且检测不到截短的蛋白。突变成纤维细胞中线粒体呼吸复合物 I 和 IV 的酶活性显着降低，并且对紫外线的敏感性增加。

在 2 个患有 OPA10 的日本兄弟中，Okamoto 等人（2017）鉴定了 RTN4IP1 基因中的复合杂合突变：R103H 和剪接位点突变（c.806+1G-A; 601502.0003）。一名兄弟患有癫痫和学习障碍，另一名兄弟患有精神运动迟缓。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母被证实为突变携带者。未进行功能研究。

Charif 等人在来自 4 个罗姆人血统近亲家庭（家庭 1-4）的 5 名患有 OPA10 的患者中（2018）鉴定了 RTN4IP1 基因中 R103H 突变的纯合性。该突变发生在 Angebault 等人描述的独特单倍型上（2015）。这些患者出现严重的早发性视神经萎缩，视力稳定、视力低下，但没有其他症状。

.0002 视神经萎缩 10 伴有共济失调、智力迟钝和癫痫发作
RTN4IP1、LYS201TER

讨论 RTN4IP1 基因中的 c.601A-T 颠换（c.601A-T，NM_032730.4），导致 lys201-to-ter（K201X）取代，在 2 个姐妹中以复合杂合状态发现Angebault 等人提出的视神经萎缩和共济失调、智力低下和癫痫发作（OPA10; 616732）（2015），参见 610502.0001。

.0003 视神经萎缩 10 伴或不伴共济失调、智力迟钝和癫痫
RTN4IP1，c.806+1G-A

用于讨论 RTN4IP1 基因中的 c.806+1G-A 剪接位点突变（c.806+1G-A，NM_032730.5），该突变在患有视神经萎缩 10（伴或不伴共济失调）的 2 兄弟中以复合杂合状态被发现、精神发育迟滞和癫痫发作（OPA10; 616732），作者：Okamoto 等人（2017），参见 610502.0001。

Charif 等人在一名 OPA10（家族 11）患者中（2018）鉴定了 RTN4IP1 基因致病性变异的复合杂合性：c.806+1G-A 剪接缺陷和 c.500 CT 颠换，导致 ser167 到 phe 取代（S167F; 601502.0004）。该患者出现综合征，在 1 周龄时出现喂养不良和喘鸣。她的血浆乳酸水平持续升高，眼球转动，核磁共振成像显示壳核肿胀，提示线粒体疾病，频繁呼吸暂停，脑电图提示局灶性左颞叶癫痫。她的病情逐渐恶化，一岁前就去世了。

.0004 视神经萎缩 10 伴或不伴共济失调、智力迟钝和癫痫发作
RTN4IP1、SER167PHE

讨论 RTN4IP1 基因中的 c.500C-T 转变，导致 ser167-to-phe（S167F）取代，该取代在患有严重视神经萎缩-10 综合症的患者中以复合杂合状态发现，其中患有或没有共济失调、智力低下和癫痫发作（OPA10; 616732），Charif 等人（2018），参见 610502.0003。

.0005 视神经萎缩 10 伴有或不伴有共济失调、智力迟钝和癫痫发作
RTN4IP1、TRP144TER

Charif 等人在一名患有视神经萎缩 10 并伴有共济失调、精神发育迟滞和癫痫发作的严重患者（家族 9）中（OPA10；616732）（2018）鉴定了 RTN4IP1 基因突变的复合杂合性：c.432G-A 转变，导致 trp144-to-ter（W144X）取代，以及 c.962G-A 转变，导致 t gly321-to- glu（G321E; 610502.0006）替代。该患者具有视神经萎缩、癫痫、脑部 MRI 呈 Leigh 模式和复合 I 缺陷等综合征表现。除了癫痫恶化外，他的临床进展稳定。

.0006 视神经萎缩 10 伴有或不伴有共济失调、智力迟钝和癫痫发作
RTN4IP1、GLY321GLU

为了讨论 RTN4IP1 基因中的 c.962G-A 转换，导致 gly321-to-glu（G321E）取代，这种情况在患有严重形式的视神经萎缩综合征的患者中发现 - 10 伴有或不伴有共济失调，精神Charif 等人的迟缓和癫痫发作（OPA10；616732）（2018），参见 610502.0005。