四三肽重复结构域蛋白 12； TTC12
TPARM
HGNC 批准的基因符号：TTC12
细胞遗传学位置：11q23.2 基因组坐标（GRCh38）：11:113,314,583-113,373,297（来自 NCBI）
▼ 说明
TTC12 基因编码的蛋白质含有多个已知介导蛋白质-蛋白质相互作用和多蛋白质复合物组装的结构域。据信，TTC12 在人类呼吸细胞和精子鞭毛的活动纤毛中动力蛋白臂的组装中发挥作用（Thomas 等人的总结，2020）。
▼ 克隆与表达
Katoh 和 Katoh（2003） 通过对人类染色体 11q23（多种癌症中普遍缺失的区域）的基因组数据库分析，确定了 TTC12，他们将其称为 TPARM。该蛋白由 705 个氨基酸组成，预计为细胞质，包含一个四肽重复结构域和 3 个犰狳重复结构域，与小鼠 Ttc12 具有 75.4% 的同一性。EST数据库分析显示TTC12在睾丸、前列腺、肺、生发中心B细胞、神经母细胞瘤、畸胎癌、结肠癌和胃癌中表达。
托马斯等人（2020） 发现 TTC12 是纤毛细胞内的一种 75 kD 细胞质蛋白，在气道上皮细胞和睾丸中表达。TTC12 不是轴丝的结构成分。
▼ 基因结构
Katoh 和 Katoh（2003） 确定 TTC12 基因包含 22 个外显子，跨度约为 52 kb。
▼ 测绘
Katoh 和 Katoh（2003） 使用基因组序列分析将 TTC12 基因定位到染色体 11q23.2。
▼ 分子遗传学
Thomas 等人在 4 名患有原发性纤毛运动障碍 45（CILD45; 618801） 的无关患者中（2020） 鉴定了 TTC12 基因（610732.0001-610732.0004） 的纯合突变。这些突变是通过全外显子组或靶向组测序发现的，并通过桑格测序证实。有3个功能丧失突变和1个错义突变。患者气道上皮细胞（AEC） 的免疫印迹分析显示 TTC12 蛋白表达减少或缺失，与功能丧失一致。同样，在 1 名不育男性的精子鞭毛中也观察到 TTC12 蛋白水平降低。对患者 AEC 和精子鞭毛的详细免疫荧光分析显示，细胞类型之间的突变具有不同的影响。AEC 纤毛缺乏内动力蛋白臂（IDAs），而精子鞭毛则缺乏 IDAs 和外动力蛋白臂（ODA）。患者来源的 AEC 和体外 TTC12 耗尽的 AEC 显示出针对以 DNALI1（602135）、DNAH1（603332）、DNAH6（603336） 和 DNAH12（603340） 标记的单头 IDA 子集特异的 IDA 缺陷，并具有不同的异常表达这些蛋白质沿着纤毛和轴丝。这些细胞中的 ODA 显示出正常的标记模式。在精子中，DNAI1（604366） 以及 DNAH8（603337） 和 DNAH17（610063）（精子鞭毛中 ODA 特异性的 2 条动力蛋白重链）未检测到，证实 TTC12 突变会导致精子细胞中 ODA 的损失，但不会导致气道损失细胞。DNAH1 和 DNAH6 在受影响的精子鞭毛中显示正常表达。总体而言，结果表明，在具有 TTC12 突变的个体的精子细胞中，ODA 和单头 IDA 子集的组装和/或转移受到损害，而双头（IDA-I1） 则保持完整。草履虫（一种自由生活的能动纤毛虫）中 ttc12 直系同源物的沉默导致游动速度降低以及随后与 IDA 和 ODA 异常相关的细胞死亡，再现了精子鞭毛表型。研究结果不仅表明TTC12可能是参与细胞质组装或轴丝动力蛋白臂转移的共伴侣蛋白，而且还表明人类精子鞭毛和呼吸纤毛之间存在不同的组装机制。
▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：
.0001 纤毛运动障碍，原发性，45
TTC12，IVS18DS，AT，+3
Thomas 等人发现，一名 24 岁男性（DCP791） 是土耳其近亲父母所生，患有原发性纤毛运动障碍 45（CILD45; 618801）（2020） 鉴定了 TTC12 基因（c.1614+3A-T, NM_017868.4） 内含子 18 中的纯合 A-T 颠换，导致剪接位点改变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。使用小基因构建体在 HEK293 细胞中表达突变表明，它会导致外显子 18 的跳跃，并破坏 ARM1 结构域。
.0002 纤毛运动障碍，原发性，45
TTC12，ARG560TER
Thomas 等人发现，一名 50 岁女性（18GM00157） 的父母是摩洛哥近亲，患有原发性纤毛运动障碍 45（CILD45；618801）（2020） 在 TTC12 基因的外显子 19 中鉴定出纯合 c.1678C-T 转换（c.1678C-T, NM_017868.4），导致 arg560 到 ter（R560X） 取代。该突变是通过目标基因组的下一代测序发现的，并通过桑格测序确认，在gnomAD数据库中以低频率（4 x 10（-5））发现。对患者气道上皮细胞的免疫印迹分析证实 TTC12 蛋白完全丢失。
.0003 纤毛运动障碍，原发性，45
TTC12，1-BP DEL，NT607
Thomas 等人对一名 11 岁男孩（DCP1606） 进行了研究，该男孩的父母是突尼斯近亲，患有原发性纤毛运动障碍 45（CILD45; 618801）（2020） 在 TTC12 基因的外显子 9 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.607del, NM_017868.4），导致移码和提前终止（Ile203fsTer）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。对患者气道上皮细胞的免疫印迹分析证实 TTC12 蛋白完全丢失。
.0004 纤毛运动障碍，原发性，45
TTC12，MET567ARG
Thomas 等人发现，一名 33 岁男性（DCP153） 的父母具有欧洲血统，患有原发性纤毛运动障碍 45（CILD45; 618801）（2020） 在 TTC12 基因的外显子 19 中鉴定出纯合的 c.1700T-G 颠换（c.1700T-G，NM_017868.4），导致在高度保守的残基处发生met567到arg（M567R）的取代。第二个 ARM 域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在gnomAD数据库中以较低频率（6 x 10（-5））发现。对患者气道上皮细胞（AEC） 和精子鞭毛的免疫印迹分析显示 TTC12 蛋白水平显着降低，透射电子显微镜显示 AEC 中不存在内动力蛋白臂，精子鞭毛中不存在外动力蛋白臂和内动力蛋白臂。
