KAT8 监管 NSL 复合物，子单元 1; KANSL1

MSL1V1
KIAA1267

HGNC 批准的基因符号：KANSL1

细胞遗传学位置：17q21.31 基因组坐标（GRCh38）：17:46,029,916-46,225,367（来自 NCBI）

▼ 说明

KANSL1 基因编码一种在染色质修饰中发挥作用的核蛋白。它是组蛋白乙酰转移酶（HAT）复合体的成员（Smith 等，2005）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的成人大脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1999）克隆了KIAA1267。推导的蛋白质含有1,105个氨基酸。RT-PCR ELISA 检测到肝脏中高表达，所有其他成人和胎儿组织以及检查的特定成人脑区域中检测到中等表达，但丘脑底核除外，其中未检测到表达。

史密斯等人（2005）指出 KIAA1267（他们称之为 MSL1V1）和 MSL1（614801）在 C 末端具有相似性。

▼ 基因功能

史密斯等人（2005）表明 MSL1V1 与蛋白质复合物中的 MOF（MYST1; 609912）相关，该蛋白质复合物显示出对核小体组蛋白 H4 的组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性（参见 602822）。该 MOF 复合物表现出对 H4 lys16（H4K16）乙酰化的强烈偏好。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1999）将 KIAA1267 基因定位到 17 号染色体。

▼ 分子遗传学

Zollino 等人在一名患有智力障碍和特征性面部特征的女孩（Koolen-De Vries 综合征；KDVS；610443）中进行了研究（2012）在 KANSL1 基因（612452.0001）中发现了一个从头杂合的截短突变。该女孩具有染色体17q21.31缺失综合征的典型特征，但FISH或阵列CGH分析未发现缺失；通过外显子组测序鉴定了突变。对另一个具有该疾病特征的无关女孩（未检测到缺失）的该基因进行直接测序，发现了第二个从头截短突变（612452.0002）。两人在婴儿期都未能茁壮成长、肌张力低下、精神运动发育迟缓，而且举止友善。典型的面部特征包括宽阔的额头、上斜的睑裂、内眦赘皮、“梨”形鼻子和球状鼻尖、长人中、大耳朵、宽下巴、异常的发质和稀疏的眉毛。两人都患有关节过度伸展症。研究结果表明，KANSL1基因的点突变足以充分表现染色体17q21.31缺失综合征，并表明其是由KANSL1单倍体不足引起的单基因疾病。

Koolen 等人通过对 16 名具有 17q21.31 缺失综合征特征的个体的 KANSL1 基因进行 Sanger 测序，这些个体的 MAPT（157140）或 KANSL1 基因没有拷贝数变异（2012）在 2 名不相关的患者中鉴定出 KANSL1 基因中不同的从头杂合截断突变（612452.0003 和 612452.0004）。两名患者均存在精神运动发育迟缓、智力障碍、肌张力低下、性格友善和特征性面部特征，包括宽额头、长脸、上斜睑裂、内眦赘皮和鼻尖呈球状的管状鼻。两人还都有关节松弛、下肢纤细、扁平足、骶骨凹陷、毛发颜色或质地异常等症状。一名患者有其他特征，包括唇/腭裂、室间隔缺损、隐睾、远视、斜视和脊柱侧凸。对 3 个具有经典 17q21.31 缺失的个体进行全转录组测序，结果显示 KANSL1 的表达水平降低了一半。对 1 名点突变患者的全转录组测序显示，与点突变患者相似的基因存在差异表达；这些基因被认为参与神经元/突触过程。研究结果表明，KANSL1的单倍体不足足以引起经典的17q21.31微缺失综合征表型，并提供了组蛋白乙酰转移酶复合物可能在人类认知功能和发育过程中发挥作用的证据。

库伦等人（2016）报告了 45 例经遗传分析证实的 KDVS 患者，其中 33 例具有包含 KANSL1 基因的 17q21.21 微缺失，12 例具有 KANSL1 新生杂合突变（参见例如 612452.0004-612452.0006），所有这些都被预测导致单倍体不足。没有进行变体的功能研究。库伦等人（2016）指出，由于基因组区域的结构复杂性，17q21.31 位点的基因测试可能具有挑战性。两组之间的临床重要性没有差异，表明 KANSL1 的单倍体不足足以引起核心表型。

▼ 动物模型

隆等人（2010）鉴定了果蝇 Waharan 基因（Wah），一种核蛋白，是 KANSL1 的潜在同源物，作为内体转移的调节因子。果蝇中 Wah 的敲低导致肌肉中紧密堆积的电子致密小管的新积累。这些小管与泛素化蛋白质以及内体和溶酶体标记物共聚的位点一致。研究结果表明核功能与内溶酶体转移之间存在关系。

库伦等人（2012）证明果蝇大脑蘑菇体中 Wah 的组织特异性敲除导致学习能力下降 25%，证实了该基因在调节复杂大脑功能中的重要作用。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 库伦-德弗里斯综合征
KANSL1，ARG606TER

Zollino 等人对一名患有 Koolen-De Vries 综合征（KDVS; 610443）的 3 岁意大利女孩进行了研究（2012）在 KANSL1 基因的外显子 6 中发现了一个从头杂合的 1816C-T 转换，导致 arg606 到 ter（R606X）的取代。该突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。在多个 SNP 数据库或 400 个意大利对照中均未发现该突变。

.0002 KOOLEN-DE VRIES 综合征
KANSL1，2-BP DEL，2785AG

Zollino 等人对一名患有 Koolen-De Vries 综合征（KDVS; 610443）的 14 岁意大利女孩进行了研究（2012）在 KANSL1 基因的外显子 13 中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（2785_2787delAG），导致移码和提前终止（Arg929GlyfsTer44）。在多个 SNP 数据库或 400 个意大利对照中均未发现该突变。

.0003 库伦-德弗里斯综合征
KANSL1，GLN306TER

Koolen 等人对一名患有 Koolen-De Vries 综合征（KDVS; 610443）的 3 岁白人女孩进行了研究（2012）在 KANSL1 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 916C-T 转变，导致 gln306 到 ter（Q306X）的取代。

库伦等人（2016）指出 KANSL1 基因中的 c.916C-T 转换（c.916C-T, NM_001193466.1）发生在外显子 2 中。

.0004 库伦-德弗里斯综合症
KANSL1，IVS6DS，GA，+1

Koolen 等人对一名患有 Koolen-De Vries 综合征（KDVS; 610443）的 13 岁男孩进行了研究（2012）在 KANSL1 基因（1652+1G-A）的内含子 6 中发现了从头杂合的 G 到 A 的转变，导致外显子 6 的跳跃、移码和过早终止。患者还患有关节松弛、唇腭裂、远视、斜视、室间隔缺损、隐睾和脊柱侧凸。

库伦等人（2016）在第二位 KDVS 患者（35 号患者）的 KANSL1 基因中发现了新的杂合 c.1652+1G-A 突变。

.0005 KOOLEN-DE VRIES 综合征
KANSL1，2-BP DEL，NT985

Koolen 等人对一名患有 Koolen-De Vries 综合征（KDVS; 610443）的 5 岁男孩（患者 36）进行了研究（2016）在 KANLS1 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.985_986del, NM_001193466.1），预计会导致移码和提前终止（Leu329GlufsTer22）。

.0006 KOOLEN-DE VRIES 综合征
KANSL1，1-BP DEL，NT572

Koolen 等人在一名患有 Koolen-De Vries 综合征（KDVS; 610443）的 10 岁女孩（患者 41）中进行了研究（2016）在 KANLS1 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.572del, NM_001193466.1），预计会导致移码和提前终止（Gly191ValfsTer11）。