钙和整合素结合蛋白 2； CIB2

DNA 依赖性蛋白激酶相互作用蛋白 2
激酶相互作用蛋白 2；KIP2

HGNC 批准的基因符号：CIB2

细胞遗传学位置：15q25.1 基因组坐标（GRCh38）：15:78,104,606-78,131,535（来自 NCBI）

CIB2 基因编码属于钙和整合素结合蛋白家族的蛋白质，含有 3 或 4 个 EF-hand 结构域，该结构域在与钙结合时改变构象，并可能介导细胞内钙信号传导。CIB2 在钙稳态中发挥保守作用（Riazuddin 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

DNA 依赖性蛋白激酶（DNA-PK）在双链 DNA 断裂修复和淋巴发育过程中的 V（D）J 重组过程中发挥作用。通过EST数据库搜索与DNA-PK基因KIP/CIB（602293）和5-prime RACE同源的序列，Seki等人（1999）从人胎脑 cDNA 文库中分离出全长 cDNA，并将其命名为 KIP2。KIP2 编码推导的 187 个氨基酸的蛋白质，预测分子量为 22 kD。KIP2 蛋白与钙结合蛋白 KIP/CIB（602293）、钙调磷酸酶 B（601302）和钙调蛋白（114180）分别具有 46%、39% 和 30% 的序列同一性。KIP2 的序列分析揭示了 2 个 EF-hand 基序和一个参与钙离子配位的螺旋-环-螺旋基序，表明 KIP2 也可能结合钙。RT-PCR分析表明KIP2在多种人体组织中普遍表达。

里亚祖丁等人（2012）发现 CIB2 广泛表达于人类、成年和胚胎小鼠组织中，包括内耳和视网膜。与支持细胞相比，出生后第 7 天小鼠耳蜗毛细胞中的 Cib2 mRNA 富集了 57 倍。Cib2 免疫反应性首次在 P2 时在 Corti 器官和前庭器官中观察到。在成年小鼠中，在支持细胞的细胞质中观察到Cib2，并且集中于内、外毛细胞和前庭毛细胞的静纤毛尖端。它的定位可能反映了参与调节机械电转导的钙信号传导。在小鼠视网膜中，Cib2 存在于感光细胞的内节和外节以及视网膜色素上皮中。内丛状层和外丛状层以及神经节细胞也存在免疫反应性。

▼ 基因结构

CIB2 基因包含 6 个外显子，编码 3 种不同的异构体（Riazuddin 等人总结，2012）。

▼ 测绘

Seki 等人使用辐射混合面板和 FISH 分析（1999）将 KIP2 基因定位于染色体 15q24。由于 KIP/CIB 基因对应到 15q25.3-q26.1，作者认为 KIP2 和 CIB 可能是源自染色体内基因重复的 2 个同源物。

▼ 基因功能

在 COS-7 细胞中，Riazuddin 等人（2012）发现，与空载体转染的细胞相比，野生型 CIB2 的表达导致 ATP 诱导的钙释放减少 40%，表明 CIB2 对钙反应具有抑制作用。CIB2与whirlin（WHRN；607928）和肌球蛋白VIIa（MYO7A；276903）相互作用并多聚化，这2种蛋白质涉及Usher综合征（参见例如276900）。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性耳聋 48

Riazuddin 等人在 54 个患有常染色体隐性耳聋 48（DFNB48; 609439）的巴基斯坦家庭的受影响成员中（2012）鉴定出 CIB2 基因中的纯合突变（F91S; 605564.0001）。在其他具有 DFNB48 的家族中发现了另外两个纯合 CIB2 突变（C99W，605564.0002 和 I123T，605564.0003）。里亚祖丁等人（2012）估计 CIB2 突变可能占巴基斯坦常染色体隐性耳聋家庭的 7.25%。与野生型相比，COS-7 细胞中 F91S 和 C99W 突变的转染降低或消除了 CIB2 减少 ATP 诱导的细胞钙释放的能力，而与野生型相比，I123T 突变的转染增强了 CIB2 减少细胞钙释放的能力。野生型。这些发现表明突变对 CIB2 钙结合或缓冲活性有影响。对斑马鱼和果蝇的研究（参见动物模型）表明，Cib2 对于耳朵毛细胞和眼睛感光细胞的功能和正常发育很重要。总体而言，结果表明 Cib2 的缺失会导致钙调节缺陷。

亚瑟综合症，IJ 型

在一个土耳其近亲大家庭的受影响成员中，患有 IJ 型亚瑟综合征（USH1J; 614869）最初由 Ahmed 等人报道（2009）作为 PKDF117 家族，Riazuddin 等人（2012）鉴定了 CIB2 基因中的纯合突变（E64D; 605564.0004）。与野生型相比，将突变转染到 COS-7 细胞中显着降低了 CIB2 减少 ATP 诱导的细胞钙释放的能力。

▼ 动物模型

里亚祖丁等人（2012）发现斑马鱼中 Cib2 的敲低会导致突变表型，包括小眼球、卷尾、色素沉着和心脏水肿。突变斑马鱼的机械感觉毛细胞数量和功能显着下降，对声音刺激没有反应，并且在游泳时无法保持直立。果蝇 Cib2 相关基因的敲除会降低光响应幅度并削弱对高频闪烁刺激的响应。这些果蝇在恒定光照下饲养时表现出光感受器变性，这表明 Cib2 是适当的光转导和预防光依赖性视网膜变性所必需的。表型表明，导致钙调节缺陷的 Cib2 缺失可能导致机械转导缺陷和光感受器维持缺陷。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 耳聋，常染色体隐性遗传 48
CIB2，PHE91SER

Riazuddin 等人在 54 个患有常染色体隐性耳聋 48（DFNB48; 609439）的巴基斯坦家庭的受影响成员中（2012）鉴定了 CIB2 基因中的纯合 272T-C 转换，导致第一个 EF-hand 结合域中高度保守的残基处发生 phe91 至 Ser（F91S）取代。单倍型分析与创始人效应一致。F91S 突变在 1,068 条巴基斯坦对照染色体中的 1 条中被发现，但在几个大型外显子组数据库中却没有发现。与野生型相比，将突变转染到 COS-7 细胞中显着降低了 CIB2 减少 ATP 诱导的细胞钙释放的能力。

.0002 耳聋，常染色体隐性遗传 48
CIB2，CYS99TRP

Riazuddin 等人在 2 个患有 DFNB48（609439）的巴基斯坦家庭的受影响成员中（2012）鉴定出 CIB2 基因中的纯合 297C-G 颠换，导致高度保守的残基处发生 cys99 至 trp（C99W）取代。单倍型分析与创始人效应一致。C99W 突变在 1,068 条巴基斯坦对照染色体中的 5 条中被发现，但在几个大型外显子组数据库中没有发现。将突变转染到 COS-7 细胞中，消除了 CIB2 减少 ATP 诱导的细胞钙释放的能力。

.0003 耳聋，常染色体隐性遗传 48
CIB2，ILE123THR

Riazuddin 等人在患有 DFNB48（609439）的土耳其家庭受影响成员中（2012）鉴定了 CIB2 基因中的纯合 368T-C 转换，导致第二个 EF-hand 结合域中高度保守的残基处发生 ile123 至 thr（I123T）取代。在 724 条对照染色体中未发现该突变。与野生型相比，将突变转染到 COS-7 细胞中显着增加了 CIB2 减少 ATP 诱导的细胞钙释放的能力。

.0004 亚瑟综合症，IJ
CIB2 型，GLU64ASP

在一个土耳其近亲大家庭的受影响成员中，患有 IJ 型亚瑟综合征（USH1J; 614869）最初由 Ahmed 等人报道（2009）作为 PKDF117 家族，Riazuddin 等人（2012）鉴定了 CIB2 基因中的纯合 192G-C 颠换，导致高度保守残基处的 glu64 到 asp（E64D）取代。在 676 条对照染色体中未发现该突变。与野生型相比，将突变转染到 COS-7 细胞中显着降低了 CIB2 减少 ATP 诱导的细胞钙释放的能力。