先天性角化不良，常染色体显性 2； DKCA2

先天性角化不良，常染色体隐性遗传 4，包括；DKCB4，包含

常染色体显性先天性角化不良 - 2（DKCA2）和常染色体隐性先天性角化不良 - 4（DKCB4）分别由 TERT 基因中的杂合和纯合或复合杂合突变引起（187270））位于染色体 5p15 上。

▼ 说明

先天性角化不良是一种由端粒维护缺陷引起的多系统疾病。特征多种多样，包括骨髓衰竭、肺纤维化和肝纤维化以及头发过早变白（Armanios 等人总结，2005 年）。

有关先天性角化不良遗传异质性的讨论，请参阅 DKCA1（127550）。

▼ 临床特征

阿马尼奥斯等人（2005）报道了一个 3 代家庭，其中至少 6 名成员患有常染色体显性先天性角化不良，无皮肤表现。常见但可变的特征包括白发或过早变白、再生障碍性贫血、血小板低、骨质疏松、肺纤维化、肝纤维化和牙列异常。观察到临床特征的预期，与未受影响的家庭成员相比，所有受影响的个体都显示出短端粒频率增加。分子分析排除了 TERC 基因（602322），并鉴定出 TERT 基因（187270.0007）中的致病性杂合突变。

巴塞尔-Vanagaite 等（2008）报道了一个患有常染色体显性先天性角化不良的伊拉克犹太家庭。受影响的男性出现血小板减少症，随后出现再生障碍性贫血、头发过早变白以及肺纤维化和肝纤维化。一名患者出现心脏纤维化，另一名患者出现扩张型心肌病。观察到了对这些功能的预期。家中 6 名男性均受到严重影响，而 2 名女性突变携带者仅有过早的白发；然而，所有突变携带者的端粒长度都有类似的缩短。

常染色体隐性先天性角化不良 4

马罗尼等人（2007）报道了 2 名无关的患者，均为近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传性角化不良先天性 4。一名13岁的利比亚女孩生长发育不良、骨髓衰竭、皮肤网状色素沉着、白斑和指甲发育不良。她的父母有轻微的症状，例如脚趾甲发育不良和皮肤色素沉着过度。第二名患者是一名 3 岁女孩，父母是伊朗裔犹太近亲，患有早期骨髓衰竭、白斑、发育迟缓、小脑发育不全、小头畸形和发育迟缓。患者的端粒长度严重缩短，父母双方的端粒长度都处于正常水平的较低水平。马罗尼等人（2007）指出，第二名患者存在发育迟缓和小脑发育不全，与 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征的临床诊断一致，该综合征是 DKC 的严重变异型。

杜等人（2008）报道了一名患有 DKCB4 的 31 岁苏格兰男性，他有严重的表型，包括身材矮小、精灵般的外表、食道狭窄、颊粘膜、肛门和阴茎白斑、色素沉着异常、手掌角化过度、脊状突起指甲、双髋缺血性坏死、牙齿脱落、慢性腹泻、学习困难、肺部浸润和进行性骨髓衰竭。实验室研究显示端粒非常短，遗传分析显示 TERT 基因（187270.0014）存在纯合突变。

塞普尼等人（2022）报道了一名土耳其近亲父母所生的儿童，他在 9 个月大时接受检查，患有小头畸形和畸形面部特征，包括双颞叶狭窄、斜视、人中光滑和耳朵位置低。她从三个月大起就有贫血病史。18个月大时，被诊断出患有严重的免疫缺陷。她身材矮小，体重轻，患有小头畸形。脑部 MRI 显示脑萎缩、脑回肥大和严重的小脑发育不全。她还发育迟缓，无法行走、爬行或说话。她在23个月大时接受了造血干细胞移植。她的淋巴细胞和粒细胞端粒非常短，这与婴儿端粒生物学疾病一致。遗传分析发现 TERT 基因中存在纯合错义突变（R671W；187270.0024）。她的父亲、母亲和外祖父都是突变携带者，头发过早变白，淋巴细胞和粒细胞端粒短或极短。

▼ 发病机制

巴蒂斯塔等人（2011）表明，即使在未分化状态下，先天性角化不良患者的诱导多能干细胞（iPSC）也具有每种疾病的精确生化缺陷特征，并且 iPSC 中端粒维持缺陷的程度与临床严重程度相关。在来自 TERT（端粒酶逆转录酶）杂合突变患者的 iPSC 中，端粒酶水平降低 50%，会削弱伴随重编程的自然端粒伸长。相比之下，X连锁先天性角化不良中的角化不良蛋白（DKC1；300126）突变通过阻断端粒酶组装而严重损害端粒酶活性，并在重编程过程中破坏端粒伸长。在由 TCAB1 突变（也称为 WRAP53, 612661）引起的先天性角化不良的 iPSC 中，端粒酶催化活性不受干扰，但端粒酶延长端粒的能力被消除，因为端粒酶在 iPSC 内从卡哈尔小体错误定位到核仁。DKC1 突变 iPSC 的长期培养导致端粒进行性缩短并最终丧失自我更新能力，这表明先天性角化不良患者的组织干细胞中也发生了类似的过程。Batista 等人在先天性角化不良患者的 iPSC 中发现了这一结果（2011）得出的结论是，未分化的 iPSC 准确地概括了人类干细胞疾病的特征，并且可以作为基于细胞培养的系统来开发靶向治疗。

▼ 分子遗传学

在患有先天性常染色体显性角化不良的家庭的所有 6 名受影响成员中，Armanios 等人（2005）鉴定了 TERT 基因中的杂合突变（K902N; 187270.0007）。

在患有 DKCA2 的伊拉克犹太家庭受影响成员中，Basel-Vanagaite 等人（2008）鉴定了 TERT 基因中的杂合突变（R631Q; 187270.0011）。

常染色体隐性先天性角化不良 4

马罗尼等人（2007）在患有严重常染色体隐性遗传性角化不良先天性 4 的患者中鉴定出纯合 TERT 突变（187270.0012 和 187270.0013）。

一名土耳其儿童，由近亲父母所生，患有 DKCB4、Cepni 等人（2022）鉴定了 TERT 基因中的纯合错义突变（R671W; 187270.0024）。通过三重全外显子组测序发现的突变在父母和多个其他母系和父系家庭成员中以杂合状态存在。患者的父亲、母亲和携带者外祖父均存在淋巴细胞和粒细胞端粒短，3人均出现头发早白。