伴有或不伴有小脑共济失调的认知障碍; CIAT

有证据表明伴或不伴小脑性共济失调（CIAT） 的认知障碍是由染色体 12q13 上的 SCN8A 基因（600702） 杂合突变引起的。

▼ 临床特征

特鲁多等人（2006） 报道了一个瑞典和挪威血统的家庭，其神经系统缺陷差异很大。先证者是一名 9 岁男孩，患有明显精神运动发育迟缓、注意力缺陷障碍和小脑性共济失调。特征包括共济失调宽基步态、上肢辨距困难和构音障碍，但力量、音调和反射正常。他还患有内视镜、弱视和凝视诱发性眼球震颤。脑部 MRI 显示中度胰小脑萎缩，尤其是小脑垂体和矢状旁区域，以及视神经发育不全。脑部未见异常。他的母亲和姨妈有情绪不稳定和轻度认知障碍的病史，他的堂兄患有注意力缺陷多动障碍（ADHD；143465）。先证者的一个兄弟被发现患有认知障碍，另一个表兄弟患有多动症，但他们没有在分子水平上进行研究。此外，除了先证者之外，没有任何家庭成员可以进行正式的临床评估或脑成像研究。先证者是在一项针对 151 名共济失调患者的研究中确定的，这些患者经过专门筛查 SCN8A 基因突变。

瓦格农等人（2017） 报道了 2 名无血缘关系的儿童，一名 7 岁女孩和一名 10 岁男孩，整体发育迟缓和智力发育受损（智商分别为 73 和 56）。该女孩患有语言迟缓、肌张力低下（随着时间的推移而缓解）和注意力缺陷多动症（ADHD）；她得以进入一所特殊学校。该男孩有严重的言语迟缓、脾气暴躁和步态不稳的病史。两名患者均未出现癫痫发作，其中 1 名患者的脑部成像结果正常。

▼ 遗传

Trudeau 等人报告的 CIAT 在家庭中的遗传模式（2006） 与具有可变表达性的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

特鲁多等人（2006） 在 151 名遗传性或散发性共济失调患者中筛选了 SCN8A 的 26 个编码外显子，并且已知共济失调相关基因没有突变。选择SCN8A基因进行研究是因为它在中枢和周围神经系统的神经元中广泛表达，并且因为小鼠直系同源物的突变导致共济失调和其他运动障碍。在 1 名患者中发现了外显子 24（600702.0001） 杂合 2-bp 缺失，该患者是一名患有智力低下、胰小脑萎缩和共济失调的 9 岁男孩。另外三名突变杂合的家庭成员表现出较轻微的认知行为缺陷，包括多动症。然而，特鲁多等人（2006） 指出，尚不清楚先证者的亲属是否因 SCN8A 单倍体不足而出现先证者中所见的较轻微的神经系统异常，或者先证者的症状是否由不相关的发育障碍引起。

Wagnon 等人在 2 名患有 CIAT 的无关儿童中进行了研究（2017） 鉴定了 SCN8A 基因中的从头杂合错义突变（G964R, 600702.0013 和 E1218K, 600702.0014）。通过外显子组测序发现的突变发生在跨膜结构域中高度保守的残基处。ExAC 数据库中不存在这两种突变。1 名患者从头发生突变；在另一名患者未受影响的母亲中没有发现这种基因，但也无法获得其父亲的 DNA。转染细胞的体外功能表达研究表明，两种突变均导致通道活性完全丧失。瓦格农等人（2017） 表明，由于突变而导致的神经元活动丧失可能会改变成熟过程中突触可塑性的动态，并导致大脑回路异常和智力发育受损。