生长因子，ERV1 样; GFER
ERV1，酿酒酵母，同源物；HERV1
促进肝脏再生；ALR
HGNC 批准的基因符号：GFER
细胞遗传学定位：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:1,984,193-1,987,749（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
被称为肝再生增强剂（ALR）的肝营养因子被认为是哺乳动物肝脏非凡再生能力的因素之一（Francavilla 等，1994）。它也被称为肝再生刺激物质（HSS）。萩屋等人（1994） 克隆并测序了他们命名为 Alr 的大鼠基因。该基因编码 125 个氨基酸的多肽，计算分子量为 15,081 Da，与其在还原条件下电泳测定的分子量一致。推导的一级序列与酿酒酵母中scERV1氧化磷酸化和营养生长基因编码的多肽有50%同源性。萩屋等人（1994） 确定该蛋白质以同型二聚体的形式发挥作用，并发现 1.2-kb 基因转录物的表达在大鼠睾丸和肝脏中最高。在勘误表中，Hagiya 等人（1994） 更正了他们报道的 cDNA 序列。他们发现，虽然 cDNA 位置 266 处的单个 G 插入不会改变基因编码区，但它确实生成了 2 个额外的框内起始位点，这些位点是他们最初报告的起始位点的 5 个引物。他们提出了其他 ALR“长形式”变体的可能性。
利索夫斯基等人（1995） 通过分析基因组粘粒克隆和 cDNA，鉴定了 16 号染色体上包含多囊肾病位点的人类基因（PKD1；173900）。该基因在肾脏和大脑组织中活跃转录。假定的基因产物与酵母的 scERV1 蛋白有 42% 的同一性。人们发现酵母 scERV1 基因对于氧化磷酸化、线粒体基因组的维持和细胞分裂周期至关重要。
乔达等人（1996） 使用来自 Hagiya 等人的大鼠 Alr 基因探针（1994） 克隆和表征小鼠 Alr 基因及其人类同源物的序列。人类 ALR 基因包含 205 个氨基酸，而他们报道的小鼠和大鼠蛋白质序列则包含 198 个氨基酸。人类、大鼠和小鼠的蛋白质是高度保守的。乔达等人（1996） 发现大鼠、小鼠和人类 ALR 基因优先在睾丸和肝脏中表达。
▼ 基因结构
利索夫斯基等人（1995）确定ALR基因至少含有1个内含子。
乔达等人（1996） 表明小鼠 ALR 基因的蛋白质编码部分包含 3 个外显子，第一个包含 5 引物非翻译序列和 ATG 翻译起始密码子后的初始 18 bp。第二个外显子包含 198 bp，第三个外显子包含蛋白质编码序列的剩余部分。
迪丰佐等人（2009） 指出 GFER 基因编码 2 种不同的亚型，它们可能是使用不同的起始密码子从相同的 mRNA 合成的。长亚型（205 个氨基酸，23 kD）主要位于线粒体膜间隙中，在非还原和非变性条件下以同二聚体和异二聚体存在。较短的亚型（125 个氨基酸，15 kD）与较长的亚型相比，其 N 末端缺少 80 个氨基酸，主要存在于细胞核中（Li 等，2002）。
▼ 测绘
乔达等人（1996） 使用一组单染色体杂交细胞系将 GFER 基因定位到 16 号染色体，以进行 PCR 分析。他们通过与种间回交小组杂交，将小鼠同源物定位到 17 号染色体，位于与人类 16 号染色体同线的区域。
Gross（2021） 根据 GFER 序列（GenBank AF183892） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 GFER 基因对应到染色体 16p13.3。
▼ 基因功能
利索夫斯基等人（1995） 用含有嵌合阅读框的酵母表达载体转化了 scERV1 缺陷的酵母突变体，该嵌合阅读框连接了酵母蛋白的前 21 个氨基酸和人类蛋白的末端 100 个氨基酸。嵌合人类基因产物补充了酵母突变体并恢复了接近正常的活力。因此，利索夫斯基等人（1995） 得出结论，人类基因不仅是酵母 scERV1 基因的结构同源物，而且是功能同源物。
迪丰佐等人（2009） 表明 GFER 在人类线粒体的二硫键中继系统（DRS） 中发挥重要作用。
▼ 生化特征
戴坦卡尔等人（2010）利用大鼠结构通过分子置换确定了人ALR短亚型的晶体结构。人类结构是一个由 3 个亚基组成的不对称单元：一个二硫键连接的同二聚体和一半相邻二聚体。Arg194 在进行性线粒体肌病和联合呼吸链缺陷（MPMCD; 613076） 中突变为 his194（R194H; 600924.0001），参与 3 个氢键的形成，位于 ALR 的亚基界面。进一步分析表明，R194H突变对蛋白质稳定性和黄素结合有很大影响，但不影响ALR的酶活性和其他生物物理特征。
▼ 分子遗传学
在一个摩洛哥近亲家庭中，孤立出常染色体隐性遗传线粒体肌病伴白内障和联合呼吸链缺陷（613076），Di Fonzo 等人（2009） 鉴定了 GFER 基因错义突变的纯合性（R194H; 600924.0001）。
通过对线粒体疾病的核基因组进行下一代测序，Calderwood 等人（2016） 鉴定出一名患有线粒体肌病、白内障和发育迟缓的患者，该患者是 GFER 基因突变的复合杂合子：先前鉴定的 R194H 突变和新的无义突变（Q125X; 600294.0002）。
在患有 MPMCD 的先证者和他的妹妹中，Thevenon 等人（2016） 和 Nambot 等人（2017） 鉴定了 GFER 基因中的复合杂合移码突变（600924.0003; 600924.0004）。Nambot 等人的另外 2 名患有 MPMCD 的同胞中（2017） 鉴定了 GFER 基因中的复合杂合突变：R194H 和移码突变（600924.0005）。在两个家族中，这些突变都随着疾病的发生而分离。ExAC 数据库中未发现任何突变。
▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：
.0001 进行性线粒体肌病，伴有先天性白内障和发育迟缓
GFER，ARG194HIS
Di Fonzo 等人发现，摩洛哥近亲父母所生的 3 名儿童患有进行性线粒体肌病和联合呼吸链缺陷（MPMCD；613076）（2009） 在 GFER 基因外显子 3 的核苷酸 581 处鉴定出纯合的 G 到 A 转变，导致密码子 194（R194H） 处的 arg 到 his 取代。在来自无关欧洲个体的 380 个样本和来自无关阿拉伯个体（包括 156 名摩洛哥人）的 183 个样本中未发现这种突变。共聚焦显微镜和免疫印迹分析表明，R194H 突变体 GFER 在线粒体内的稳定性低于野生型蛋白。
通过对线粒体疾病的核基因组进行下一代测序，Calderwood 等人（2016） 鉴定出一名 MPMCD 患者，其 GFER 基因突变为复合杂合子：R194H 和 c.373C-T 转换，导致 gln125 至 ter 取代（Q125X; 600294.0002）。该患者还患有肾上腺功能不全，North 等人之前曾报道过该患者（1996）。
Nambot 等人在 2 名患有 MPMCD 的同胞（患者 3 和患者 4）中进行了研究（2017） 鉴定了 GFER 基因中的复合杂合突变：R194H 和外显子 1 中的 1 bp 缺失（c.217delG；600924.0005），导致移码和过早终止密码子（600924.0005）。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。ExAC 数据库中不存在这两种变体。
变体函数
切赫-帕维亚等人（2014） 鉴定了含有 R182H 突变的重组酵母 Erv1，该突变对应于人类直系同源物中的 R194H 突变。该突变并不影响Erv1的FAD含量，但它扰乱了Erv1的二级、三级和四级结构，突变蛋白形成二聚体，而不是像野生型那样形成四聚体。与野生型相比，Erv1 R182H 突变体的热稳定性降低，FAD 结合能力较弱。该突变不仅导致 Erv1 电子与分子氧之间的穿梭缺陷，而且还导致 Erv1 还原细胞色素 c 的能力出现缺陷。Erv1 的逐渐失活是由于催化反应过程中辅因子的丢失造成的，这种功能缺陷可以通过在体外添加额外的 FAD 或过量的 Erv1 来弥补。同样，Erv1 R182H突变酵母菌株的生长缺陷可以通过体内过表达增加突变蛋白的浓度来挽救。
Daithankar 等人通过对人类 ALR 的结构和其他分析（2010）发现R194H突变对蛋白质稳定性和黄素结合有很大影响，但它不影响酶活性和ALR的其他生物物理特征。
.0002 进行性线粒体肌病，伴有先天性白内障和发育迟缓
GFER，GLN125TER
讨论 GFER 基因中的 c.373C-T 转变，导致 gln125-to-ter（Q125X） 取代，这种取代在患有线粒体肌病、白内障和发育迟缓的患者（MPMCD; 613076）由考尔德伍德等人（2016），参见 600924.0001。
.0003 进行性线粒体肌病，伴有先天性白内障和发育迟缓
GFER，1-BP DEL，219C
通过对患有线粒体肌病、先天性白内障和发育迟缓的兄妹进行全外显子组测序（MPMCD; 613076），Thevenon 等人发现（2016） 和 Nambot 等人（2017） 鉴定了 GFER 基因中的复合杂合突变：外显子 1 中的 1 bp 缺失（c.219delC, NM_005262.2），导致移码和过早终止密码子（Cys74AlafsTer76），以及 2 bp 缺失（ c.259-25_259-25delCA; 600924.0004） 位于外显子 2 的起始处，导致移码和提前终止密码子。这些突变随着家族中的疾病而分离。ExAC 数据库中不存在这两种变体。
.0004 进行性线粒体肌病，伴有先天性白内障和发育迟缓
GFER，c.259-25_259-24delCA
讨论 GFER 基因外显子 2 起始处的 2-bp 删除（c.259-25_259-24，NM_005262.2），导致移码和过早截断密码子，这是在复合杂合状态中发现的Nambot 等人患有线粒体肌病、白内障和发育迟缓的同胞（MPMCD; 613076）（2017），参见 600924.0003。
.0005 进行性线粒体肌病，伴有先天性白内障和发育迟缓
GFER，1-BP DEL，217G
讨论 GFER 基因外显子 1 中的 1-bp 缺失（c.217delG, NM_005262.2），导致移码和过早终止密码子（Ala73ProfsTer77），在患有线粒体肌病的同胞中发现复合杂合状态、白内障和发育迟缓（MPMCD；613076），Nambot 等人（2017），参见 600924.0001。
