罗斯蒙-汤姆森综合征,2 型; RTS2
罗斯蒙-汤姆森综合征
有证据表明 Rothmund-Thomson 综合征 2 型(RTS2) 是由染色体 8q24 上 DNA 解旋酶基因 RECQL4(603780) 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
Rothmund-Thomson 综合征 2 型(RTS2) 是一种常染色体隐性遗传疾病,其特征是皮肤异色症、先天性骨缺陷以及儿童时期患骨肉瘤和晚年患皮肤癌的风险增加。骨骼异常可能是明显的(额叶隆起、马鞍鼻和先天性放射线缺陷)和/或微妙的(仅通过放射线分析可见)(Larizza 等人的总结,2010)。
罗斯蒙德-汤姆森综合征的遗传异质性
Rothmund-Thomson 综合征 1 型(618625) 是由染色体 2q13 上的 ANAPC1 基因(608473) 突变引起的。
▼ 临床特征
Wang 等人在对 RTS 的临床和分子谱分析的基础上(2003) 提出,这种疾病可能至少有 2 种形式:一种是 Rothmund(1868) 最初描述的形式,与特征性皮肤异色病相关,但与骨肉瘤无关,他们将其称为“1 型”;一种以皮肤异色症为特征的形式,其患骨肉瘤的风险增加,并且 RECQL4 基因(603780) 出现有害突变,他们将其命名为“2 型”。
Rothmund(1868) 描述了奥地利小瓦尔泽山谷的 2 个有血缘关系的家庭,其中 4 名女孩和 1 名男孩患有患有皮肤病的晶状体混浊。根据瓦登堡等人的说法(1961),西门子进一步研究了这个家族。瓦登堡等人(1961)将这种疾病描述为一种遗传性皮肤病,其特征是萎缩、色素沉着和毛细血管扩张,经常伴有青少年白内障、马鞍鼻、先天性骨缺损、毛发生长障碍和性腺功能减退症。生存预后相当好。在 Thomson(1936) 描述的疾病中,不存在鞍鼻,也没有发生白内障。Thomson(1936) 提供了出色的彩色插图。
Greaves 和 Inman(1969) 描述了一对由健康、无血缘关系的父母所生的兄妹患有 Morquio 综合征(253000, 253010),并具有以前未被识别的皮肤表现。然而,后来的特定酶测定排除了这一诊断。斯佩尔西等人(1981) 报道了广泛的调查,似乎将这种情况描述为一种“新的”疾病。除了严重的骨骼发育不良外,这些同胞还患有皮肤萎缩,伴有明显的毛细血管扩张和浅层惰性皮肤溃疡、虹膜中胚层发育不良和关节异常。这位15岁的兄弟患有严重的脊柱后侧凸,一些关节活动过度,其他关节的活动范围受到限制。他 17 岁的妹妹患有双侧先天性髋关节脱位,受影响程度较轻。两名患者的毛细血管扩张都是全身性的,并且与对阳光的敏感性有关。齿状突正常,无角膜混浊。Moss(1990) 对两名分别为 25 岁和 27 岁的患者进行了检查,得出的结论是“现在已经明确他们的疾病是罗斯蒙德-汤姆森综合征”。25岁时,哥哥身高97厘米,照片显示鞍鼻。面部和四肢伸肌表面的毛细血管扩张非常明显,手上最明显,受影响的皮肤出现皱纹。除了前面描述的虹膜变化外,还存在双侧核和后皮质晶状体混浊,妨碍清晰地观察眼底。妹妹有虹膜萎缩,但没有白内障。
斯塔尔等人(1985)报道了2例病例,并强调了不太为人所知的非皮肤病特征,即牙齿发育不全、软组织挛缩、身材矮小、性腺功能减退、贫血和成骨肉瘤。2例出生体重分别为3公斤和2.83公斤。
德鲁因等人(1993) 描述了一名患有 RTS 的 11 岁法裔加拿大男孩的股骨远端干骺端骨肉瘤。此前已有多起此类案例的报道。
普霍尔等人(2000) 报道了 2 名具有不同表现的 Rothmund-Thomson 综合征的患者。最初出现的症状包括 1 名患者出现生长缺陷和拇指缺失,另一名患者出现成骨肉瘤和皮肤异色症。这名生长缺陷患者被发现患有生长激素缺乏症,并且对生长激素补充的反应低于正常水平。成骨肉瘤患者既不存在畸形,也不存在生长缺陷,她唯一的 RTS 表现是皮肤异色症。普霍尔等人(2000) 建议所有骨源性肉瘤患者都应考虑 RTS,特别是与皮肤变化相关的患者。作者指出 Lindor 等人(1996) 报道了一对墨西哥血统的兄妹,患有明显身材矮小、皮肤异色症、拇指缺如或发育不良、成骨肉瘤,但没有白内障。他们表示,这些是 Kitao 等人的同胞(1999) 发现了 RECQL4 基因的突变。
王等人(2001) 确定了 41 名 RTS 患者的队列,以更好地定义该疾病的临床特征、诊断标准和治疗。诊断为 RTS 的患者是通过皮肤科、眼科、遗传学和肿瘤科的转诊或通过直接与患者家属联系来确定的。医疗信息是通过对医生、患者及其父母的访谈以及医疗记录的审查获得的。确定时的年龄范围为 9 个月至 42 岁。其中男性 28 例,女性 13 例。所有受试者均表现出特征性皮疹。13 名受试者患有骨肉瘤(32%),8 名受试者患有桡骨缺损(20%),7 名受试者患有胃肠道异常(17%),2 名受试者患有白内障(6%),1 名受试者患有皮肤癌(2%)。胃肠道检查结果显示婴儿时期存在喂养问题,包括慢性呕吐或腹泻,一些患者需要管饲。其中一名患者有十二指肠狭窄的记录,但其他人对这些症状没有明确的解释。在没有骨肉瘤的患者中,28 名患者中有 22 名年龄不到 15 ,因此仍然面临患骨肉瘤的显着风险。与历史报告相比,这项研究显示了 RTS 的临床特征,包括骨肉瘤患病率较高和白内障较少。
Suter 等人在 12 名 RTS2 患者中进行了研究(2016) 鉴定出 RECQL4 基因纯合或复合杂合突变,最常见的特征是皮肤异色症或其他皮肤病变(100%)、生长迟缓(83%) 和骨骼表现(75%)。
临床变异性
希尔霍斯特-霍夫斯蒂等人(2000) 描述了在 3 名孤立的患者中观察到的一种综合征,其特征包括双侧桡骨发育不全、身材矮小、基于炎症的“弹性”幽门狭窄、似乎是由于自身免疫过程引起的全肠炎症性肠道疾病以及皮肤异色病。个别病例的其他特征包括腭裂、小颌畸形、肛门闭锁、髌骨发育不全/发育不全和感音神经性耳聋。希尔霍斯特-霍夫斯蒂等人(2000) 表明,这种组合可能代表一种严重的罗斯蒙德-汤姆森综合征,或者可能是一种以前未被识别的病症。
▼ 遗传
Rothmund-Thomson 综合征 2 型是一种常染色体隐性遗传疾病(Kitao 等,1999)。
▼ 临床管理
王等人(2001) 建议所有 RTS 患者在 5 岁时进行长骨的基线骨骼 X 线照片,因为患者通常有潜在的骨骼发育不良,并且与基线结果相比,基于临床怀疑骨肉瘤的后续影像可以更容易地解释。他们表示,目前尚不清楚 RTS 患者是否对化疗和放疗的影响更敏感。目前还没有关于治疗毒性增加的报道,与接受癌症治疗的共济失调毛细血管扩张症(208900) 患者所经历的情况相当。
▼ 细胞遗传学
英等人(1990) 描述了与 Rothmund-Thomson 综合征相关的 8 三体嵌合现象。Der Kaloustian 等人(1990) 在正常皮肤的成纤维细胞中发现了嵌合三体 8 和嵌合多余 i(2q);然而,淋巴细胞具有正常的核型。奥斯塔维克等人(1994)同样在一名年轻女孩身上发现了淋巴细胞染色体的不稳定性,该女孩患有严重的上肢骨骼异常,双侧桡骨缺失、尺骨短畸形、右手拇指发育不良和左手拇指发育不全。她还患有肛门闭锁和直肠阴道瘘。皮肤异色症从 3 个月大时开始出现在面部和四肢伸肌表面。智力发育正常。
林多尔等人(1996)报道了一对具有典型RTS和胫骨肉瘤临床表现的兄妹。三种细胞系[46,XY;47,XY,+8;在兄弟和 2 个细胞系的淋巴细胞培养物中发现了 47,XY,+i(8q)] [46,XX; 在妹妹中检测到47,XX,+i(8q)]。使用对 8 号染色体着丝粒特异的探针进行的 FISH 研究显示,这些患者的 4% 至 16% 的未培养淋巴细胞和口腔细胞中有 3 个 8 号染色体信号,表明体内存在异常细胞系。RTS 可能与导致获得性体细胞嵌合的克隆重排有关。
▼ 分子遗传学
Kitao 等人在墨西哥一对患有 Rothmund-Thomson 综合征的兄妹和一个孤立的病例中(1999) 鉴定了解旋酶基因 RECQL4(603780.0001-603780.0004) 中的复合杂合突变。在另外 4 名患者中,未发现突变,表明存在遗传异质性。
在 RTS 的 2 个兄弟中,Lindor 等人(2000) 鉴定了 RECQL4 基因突变的复合杂合性(603780.0005 和 603780.0006)。一名兄弟在 9 岁时死于右跟骨和右髂翼骨肉瘤,而另一名兄弟在 21 岁时被诊断出患有桡骨远端成骨细胞性骨肉瘤。
Beghini 等人在一名 19 岁白人男性 RTS 患者中进行了研究(2003) 鉴定了 RECQL4 基因突变的复合杂合性(603780.0005 和 603780.0008)。
王等人(2003) 分析了 33 名 RTS 患者的 RECQL4 基因,并鉴定了 23 名患者,包括所有 11 名骨肉瘤患者,他们至少携带 19 种截短突变中的 1 种(参见例如 603780.0002)。作者得出的结论是,RECQL4 功能丧失突变发生在大约三分之二的 RTS 患者中,并且与骨肉瘤的风险相关。
西蒙等人(2010) 报道了一名患有 RTS 的 21 岁男性,他是 RECQL4 基因突变的复合杂合子(603780.0015 和 603780.0016),并患有 4 种恶性疾病:具有合胞体变异组织学特征的大细胞间变性 T 细胞淋巴瘤9.3 岁时患结节性硬化性霍奇金淋巴瘤;弥漫性大 B 细胞淋巴瘤,中心母细胞变异型,年龄 14.3 岁;14.6岁时患骨肉瘤;21.6岁时患上急性白血病。尽管前 3 种恶性肿瘤获得缓解,包括弥漫性大细胞淋巴瘤的自发缓解,但该患者在 21.9 岁时死于白血病进展。
Suter 等人通过 PCR、SSCP-PAGE 分析和/或 Sanger 测序,对 43 名 RTS 指标患者的 DNA 样本进行了 RECQL4 基因 21 个外显子的变异筛查(2016) 在 18 名患者中发现了 23 种不同的 RECQL4 突变,其中 10 种是新的。新突变包括 5 个移码突变、3 个框内突变、1 个无义突变和 1 个错义突变。12名患者存在纯合或复合杂合突变;在 5 名患者中,仅鉴定出 1 个突变,在 1 名患者中鉴定出 3 个突变。
异质性
王等人(2003)分析了 33 名 RTS 患者的 RECQL4 基因,发现 10 名患者不存在 RECQL4 突变。对具有受影响同胞对的家庭的分析排除了 RECQL4 作为家庭中 RTS 的隐性基因座,强烈支持 RTS 的遗传异质性。
西蒙等人(2010)指出,只有 40% 至 66% 的 RTS 患者被发现有 RECQL4 基因突变,表明遗传异质性。
▼ 动物模型
曼等人(2005) 创建了一个可行的 Recql4 突变小鼠模型。突变小鼠表现出独特的皮肤异常、骨骼系统的先天缺陷、基因组不稳定以及在致敏遗传背景下癌症易感性增加。来自Recql4突变小鼠的细胞具有高频率的过早着丝粒分离和非整倍性。作者提出 Recql4 在姐妹染色单体凝聚力中的作用,并表明染色体不稳定可能是这些突变小鼠的癌症易感性和出生缺陷的根本原因。