免疫球蛋白重链增强剂 3 的转录因子; TFE3

TFE3/ASPSCR1 融合基因，包括
TFE3/PRCC 融合基因，包括
TFE3/SFPQ 融合基因，包括
TFE3/CLTC 融合基因，包括

HGNC 批准的基因符号：TFE3

细胞遗传学位置：Xp11.23 基因组坐标（GRCh38）：X:49,028,726-49,043,357（来自 NCBI）

▼ 说明

TFE3 是转录因子螺旋-环-螺旋家族的成员，与免疫球蛋白重链增强子的 mu-E3 基序结合，并在许多细胞类型中表达（Henthorn 等，1991）。

▼ 克隆与表达

马奇等人（1995）克隆了TFE3基因。他们纠正了早期的 cDNA 序列，结果表明预测的蛋白质有 371 个氨基酸长，比之前报道的更类似于小鼠蛋白质的 326 个氨基酸。

▼ 基因结构

马奇等人（1995）表明TFE3基因由7个外显子组成。激活结构域位于外显子 2 中，亮氨酸拉链位于外显子 6 中，基本螺旋-环-螺旋基序出现在外显子 4 至 6 中。

▼ 测绘

亨索恩等人（1991）使用体细胞杂交组将 TFE3 基因定位于 X 染色体的近端短臂。发现了由 TFE3 cDNA 检测到的频繁 RsaI RFLP，并用于通过连锁分析确认该位置，将 TFE3 置于 Xp11.22 中标记附近。在对小鼠 X 染色体近端区域进行高分辨率比较绘图的过程中，Blair 等人（1995）将 Tfe3 基因对应到与 Gata1 基因（305371）相同的区域。

▼ 基因功能

Nakakawa 等人使用表达克隆策略（2006）确定 TFE3 是代谢基因的反式激活因子，通过其启动子中的 E 框进行调节。腺病毒介导的培养物和体内肝细胞中 TFE3 的表达强烈激活胰岛素受体底物 2（IRS2; 600797）和 AKT（164730）的表达，并增强胰岛素信号激酶（如 AKT、糖原合酶激酶 3）的磷酸化β（605004）和 p70S6 激酶（参见 608939）。TFE3 还诱导己糖激酶 II（HK2; 601125）和胰岛素诱导基因 1（INSIG1; 602055）。这些变化导致了代谢后果，例如肝脏中糖原和蛋白质合成的激活，但不是脂肪生成。总的来说，正常小鼠和不同糖尿病小鼠模型的血浆葡萄糖水平均显着降低。胰岛素耗竭和抵抗过程中胰岛素信号的激活表明 TFE3 可能成为糖尿病的治疗靶点。

胰腺导管腺癌（PDA）的发病机制需要高水平的自噬，这是一种保守的自我降解过程。佩雷拉等人（2015）表明 PDA 中的自噬诱导是更广泛的转录程序的一部分，该程序协调溶酶体生物合成和功能的激活以及营养物清除，由 MiT/TFE 转录因子家族介导。在人 PDA 细胞中，MiT/TFE 蛋白（MITF，156845；TFE3；和 TFEB，600744）与控制其细胞质滞留的调节机制脱钩。核输入的增加反过来又驱动连贯基因网络的表达，这些基因诱导高水平的溶酶体分解代谢功能，这对 PDA 生长至关重要。无偏见的整体代谢物分析表明，MiT/TFE 依赖性自噬溶酶体激活是维持细胞内氨基酸池所必需的。佩雷拉等人（2015）得出的结论是，他们的结果确定 MiT/TFE 蛋白是胰腺癌代谢重编程的主要调节因子，并证明汇聚在溶酶体上的清除途径的转录激活是侵袭性恶性肿瘤的一个新标志。

Villegas 等人在小鼠胚胎干细胞（ESC）中使用生化和遗传学方法（2019）表明 Rag GTPase 对 Tfe3 进行磷酸化并随后与 13-3-3 蛋白结合，导致 Tfe3 隔离在细胞质中。Tfe3 的细胞质隔离允许细胞分化。未磷酸化的 Tfe3 被发现定位于细胞核并稳定多能相关转录。与磷酸化/细胞质定位/失活相关的 Tfe3 残基的破坏导致 Tfe3 核定位和 ESC 分化受损。

▼ 细胞遗传学

涉及 Xp11.2 的易位已在滑膜肉瘤和肾腺癌亚组（即乳头状肾细胞癌）中发现（RCCX1；300854）（Meloni 等，1993）。特别令人感兴趣的是，尽管组织学起源不同，但 Xp11 内断点的定位相似。辛克等人（1993）利用肿瘤来源的种间体细胞杂交结合 Southern blot 分析，确定了 2 个病例中易位的精确位置。由此产生的图谱数据使得能够区分两种易位，审查近端 Xp 区域的物理图，并为最终分离断点和参与这两种固体发育的基因提供基础肿瘤。乳头状肾细胞癌中的染色体断裂位于远端 PFC（300383）、OATL1（311240）、TIMP（305370）、SYP（313475）和 TFE3 之间；和 OATL2（258870），以及一些 DNA 标记（DXS226、DXS146、DXS255、DXS14）。

希普利等人（1995）研究了 2 个携带 at（X;1）（p11.2;q21.2）易位的 RCCP 细胞系；其中一个源自第一个报告的女性病例。通过荧光原位杂交，用于沿着 Xp11.2 区域中相对于断点的重叠群定位 YAC，并通过与该区域的图谱信息相关，他们得出结论，断点位于 SYP（313475）的着丝粒和 DXS255 和 CLCN5 的端粒（300008）。

融合基因

Meloni 等人报道的具体易位（1993）位于 X 染色体和 1 号染色体之间：t（X;1）（p11;q21）。西达尔等人（1996）表明，在与易位 t（X;1）（p11.2;q21.2）相关的乳头状肾细胞癌中，TFE3 基因与 PRCC 基因融合（179755）。他们指出，肉瘤中易位的一个常见主题是转录因子激活结构域与转录因子 DNA 结合结构域的融合。

克拉克等人（1997）鉴定了乳头状肾细胞癌病例，其中剪接因子基因 SFPQ（605199）由于易位 t（X;1）（p11.2;p34）而与 TFE3 基因配对。

细胞遗传学研究发现，在腺泡软组织肉瘤（ASPS）病例中，由于非互易 t（X;17）（p11.2;q25）导致 der（17）复发（Joyama 等，1999）。Ladanyi 等人使用 TFE3 探针进行 Southern 印迹分析（2001）在几个 ASPS 病例中鉴定出非种系带，这与 TFE3 与 17q25 上的基因的重排和可能的融合一致。通过在 2 个 ASPS 病例中扩增包含 TFE3 3 引物部分的 cDNA 5 引物部分，他们鉴定了一个新序列 ASPSCR1（606236），它与 TFE3 外显子 4 或外显子 3 框内融合。 RT-PCR 分析在研究的所有 12 个 ASPS 病例中检测到 ASPSCR1/TFE3 融合转录本。ASPSCR1/TFE3 融合体用融合的 ASPSCR1 序列取代了 TFE3 的 N 端部分，同时保留了 TFE3 DNA 结合域，这表明 ASPS 发病机制中的转录失调。

海曼等人（2001）在两名 5 岁非洲裔比利时女孩身上发现了 ASPSCR1 基因，他们称之为 RCC17，与 TFE3 结合，她们的乳头状肾细胞癌携带易位 t（X;17）（p11.2;q25）。在这两名患者中，t（X;17）将 RCC17 的 N 末端区域与 TFE3 的 C 末端区域融合，包括 bHLH DNA 结合结构域和亮氨酸拉链二聚化结构域。相互融合转录本 TFE3/RCC17 也得到表达。

阿加尼等人（2003）报道了一例肾细胞癌，其中 TFE3 基因的 3 素外显子与 CLTC 基因（118955）的 5 素外显子由于易位 t（X;17）（ p11.2；q23）。患者是一名 14 岁男孩，出现肉眼血尿，CT 发现左肾有细小钙化肿块。

▼ 分子遗传学

Villegas 等人在 5 名患有 X 连锁综合征性智力发育障碍（伴有色素嵌合和粗糙面容）的无关患者中（MRXSPF；301066）（2019）鉴定了 TFE3 基因的突变，包括 4 名女性（314310.0001-314310.0004）的从头半合子突变和 1 名男性（314310.0005）的从头嵌合突变。这些突变发生在外显子 3 和 4 中，预计它们会形成由 2 个稳定 α 螺旋组成的结构域，并形成对细胞质 TFE3 失活至关重要的 RAG 结合折叠。

Diaz 等人在 2 名患有 MRXSPF 的无关女性中进行了研究（2020）分别鉴定了 TFE3 基因（314310.0006-314310.0007）外显子 3 中的从头杂合错义突变和内含子 4 中的从头剪接位点突变。这些突变是通过三重全外显子组测序发现的。未进行功能研究。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，X连锁，综合征，伴有色素镶嵌和粗相
TFE3，GLN119PRO

在一名 20 岁女性（患者 1）中，她患有 X 连锁综合征性智力发育障碍，伴有色素镶嵌和粗糙面容（MRXSPF；301066），Villegas 等人（2019）鉴定了 TFE3 基因外显子 3 中 c.356A-C 颠换（c.356A-C, NM_00621.3）的从头杂合性，导致保守残基处发生 gln119-to-pro（Q119P）取代。ExAC 数据库中不存在该突变。该突变预计会影响与 Rag GTPase 相互作用有关的氨基酸，并可能破坏 α 螺旋结构域的形成。

.0002 智力发育障碍，X连锁，综合征，伴有色素镶嵌和粗相
TFE3，GLN201PRO

在一名 3 岁女孩（患者 2）中，她患有 X 连锁综合征性智力发育障碍，伴有色素镶嵌和粗糙面容（MRXSPF；301066），Villegas 等人（2019）鉴定了 TFE3 基因外显子 4 中 c.602A-C 颠换（c.602A-C, NM_006521.3）的从头杂合性，导致保守残基处的 gln201-to-pro（Q201P）取代。ExAC 数据库中不存在该突变。该突变可能会破坏α螺旋结构域的形成。

.0003 智力发育障碍，X连锁，综合征，伴有色素镶嵌和粗相
TFE3，THR187MET

在一名 3 岁女孩（患者 3）中，她患有 X 连锁综合征性智力发育障碍，伴有色素嵌合和粗糙面容（MRXSPF；301066），Villegas 等人（2019）鉴定了 TFE3 基因外显子 4 中 c.560C-T 转换（c.560C-T, NM_006521.5）的从头杂合性，导致保守残基处的 thr187 到met（T187M）取代。ExAC 数据库中不存在该突变。预计该突变会影响一个氨基酸，该氨基酸对于与 Rag 异二聚体的相互作用可能很重要。

.0004 智力发育障碍，X连锁，综合征，伴有色素镶嵌和粗相
TFE3，PRO186LEU

在一名 18 岁女性（患者 5）中，她患有 X 连锁综合征性智力发育障碍，伴有色素嵌合和粗糙面容（MRXSPF；301066），Villegas 等人（2019）鉴定了 TFE3 基因外显子 4 中 c.557C-T 颠换（c.557C-T, NM_006521.4）的从头杂合性，导致保守残基处的 pro186 到 leu（P186L）取代。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。ExAC 数据库中不存在该突变。预计该突变会影响一个氨基酸，该氨基酸对于与 Rag 异二聚体的相互作用可能很重要。

.0005 智力发育障碍，X连锁，综合征，伴有色素镶嵌和粗相
TFE3，THR187ARG

在一名 5 岁男孩（患者 4）中，患有 X 连锁综合征性智力发育障碍，伴有色素嵌合和粗糙面容（MRXSPF；301066），Villegas 等人（2019）鉴定出 TFE3 基因外显子 4 中 c.560C-G 颠换（c.560C-G, NM_006521.5）的从头镶嵌性为 65%，导致 thr187 到 arg（T187R）的替换保守的残基。该突变是通过全外显子组测序鉴定的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。预计该突变会影响一个氨基酸，该氨基酸对于与 Rag 异二聚体的相互作用可能很重要。

.0006 智力发育障碍，X连锁，综合征，伴有色素镶嵌和粗相
TFE3，ARG117GLN

Diaz 等人在一名 11 岁萨尔瓦多女性（患者 1）中，患有 X 连锁综合征性智力发育障碍，伴有色素嵌合和粗糙面容（MRXSPF；301066）（2020）鉴定了 TFE3 基因外显子 3 中 c.350G-A 转变（c.350G-A, NM_006521）的从头杂合性，导致 arg117 到 gln（R117Q）取代。该突变是通过三重全外显子组测序鉴定的。未进行功能研究。

.0007 智力发育障碍，X连锁，综合症，伴有色素镶嵌和粗相
TFE3，IVS4DS，GA，+1

在一名 5 岁女孩（患者 2）中，她患有 X 连锁综合征性智力发育障碍，伴有色素嵌合和粗糙面容（MRXSPF；301066），Diaz 等人（2020）鉴定了 TFE3 基因内含子 4 中 c.780+1G-A 转变（c.780+1G-A, NM_006521.4）的从头杂合性，预计会导致剪接异常和可能的框内外显子 4 的跳跃。该突变通过三重外显子组测序鉴定。未进行功能研究。