S-腺苷同型半胱氨酸水解酶; AHCY

SAHH

HGNC 批准的基因符号：AHCY

细胞遗传学位置：20q11.22 基因组坐标（GRCh38）：20:34,231,981-34,311,836（来自 NCBI）

▼ 说明

AHCY基因编码S-腺苷高半胱氨酸水解酶（EC 3.3.1.1），其催化S-腺苷高半胱氨酸水解为腺苷和高半胱氨酸（Baric等人总结，2004）。

▼ 克隆与表达

Coulter-Karis 和 Hershfield（1989） 从胎盘 cDNA 文库中分离出人 AHCY 的 cDNA 克隆。推导的 432 个氨基酸的蛋白质的分子量为 47.6 kD，与大鼠蛋白质的同一性为 97%。

▼ 基因功能

巴里克等人（2004）指出S-腺苷高半胱氨酸水解酶催化S-腺苷高半胱氨酸水解为腺苷和高半胱氨酸。在真核生物中，这是处理作为许多 S-腺苷甲硫氨酸依赖性甲基转移酶中的每一种的共同产物而形成的 S-腺苷高半胱氨酸的主要途径。该反应是可逆的，但在正常条件下，腺苷和同型半胱氨酸的去除速度足够快，足以维持水解方向的通量。从生理学角度来看，S-腺苷高半胱氨酸水解不仅可以维持蛋氨酸硫向半胱氨酸的流动，而且被认为在生物甲基化的调节中也发挥着关键作用。

▼ 进化

Hershfield 和 Francke（1982） 指出，ADA 缺乏时（参见 102700），腺苷和脱氧腺苷会积累，并分别抑制和灭活 S-腺苷高半胱氨酸水解酶。SAHH 和 ADA 均位于 20 号染色体上这一事实表明存在进化关系。SAHH 是一种真核酶，可能是在 ADA 之后出现的，ADA 也存在于原核生物中。SAHH的进化可能需要ADA同时发生以避免腺苷和脱氧腺苷的不利影响。或者，编码腺苷结合域的 ADA 基因的一部分可能发生串联重复，并且进一步的变化可能导致 SAHH 基因。SAHH 是一种主要的高亲和力细胞质腺苷结合蛋白。

▼ 测绘

通过对人类与中国仓鼠杂交的分析，Hershfield 和 Francke（1982） 将 AHCY 基因分配给 20 号染色体。

通过研究人类与啮齿动物细胞杂交中重新排列的人类染色体，Mohandas 等人（1984） 将 SAHH 基因座分配给 20cen-q13.1，将 ADA 基因（608958） 分配给 20q13.1-qter。Eiberg 和 Mohr（1985） 研究了 ADA 和 SAHH 在他们的丹麦家庭数据中的联系；8 个家族为这些酶的多态性提供了信息。数据显示，男性和女性在 θ = 0.15 时的最大对数值为 1.59。在一个信息丰富的南非家庭中，Bissbort 等人（1987） 发现 SAHH 和 ADA 之间的重组分数约为 0.18。结合已发表的丹麦家庭研究结果，汇总数据的重组分数计算得出，男性为 0.4，女性为 0.08，男女合计为 0.13。

▼ 分子遗传学

比斯博特等人（1983）发现SAHH基因在德国西南部存在多态性，有2个常见等位基因：SAHH1和SAHH2，频率分别为0.96和0.04。在日本人口中，秋山等人（1984）估计SAHH1和SAHH2的基因频率分别为0.953和0.047，与Bissbort等人报道的结果相似（1983）。

Roychoudhury 和 Nei（1988） 将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

通过淀粉凝胶电泳，Arredondo-Vega 等人（1989） 鉴定了红细胞 AHCY 中的 2 个变异等位基因。在英国人群中，AHCY2 的基因频率为 0.024，AHCY3 的基因频率为 0.006。变体同工酶模式无法通过等电聚焦来区分。

Kloor 等人在来自克罗地亚无关个体的 237 份红细胞样本中（2006） 鉴定了 4 种不同的电态 SAHH 变体。SAHH4 是一种新变体，出现频率为 0.015。SAHH1、SAHH2 和 SAHH3 的基因频率分别为 0.941、0.032 和 0.006。作者发现了一个酶活性显着降低的“沉默”等位基因，他们将其命名为 SAHH0。SAHH0 的频率为 0.006，因此该人群中 SAHH 缺陷纯合个体的预期发病率为三万分之一。

S-腺苷同型半胱氨酸水解酶缺乏引起的高蛋氨酸血症

Baric 等人在一名患有 S-腺苷同型半胱氨酸水解酶缺乏症的克罗地亚男孩中进行了研究（2004） 鉴定了 AHCY 基因中 2 个突变的复合杂合性（180960.0001 和 180960.0002）。在讨论 S-腺苷同型半胱氨酸水解酶缺乏症的病理影响的基础时，Baric 等人（2004）指出了许多S-腺苷甲硫氨酸依赖性甲基转移酶，它们或多或少地被S-腺苷高半胱氨酸抑制。他们指出，DNA 甲基化模式的变化是可遗传的，可能会对胚胎发生期间和出生后的组织特异性基因表达产生负面影响。由于不适当的甲基化导致的基因沉默相当于体细胞突变的功能，因此DNA甲基化模式的遗传性表明“正常”基因组甲基化模式的恢复可能不会发生。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟（IMPC） 创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016） 发现人类 AHCY 小鼠同源物的敲除是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 高甲硫氨酸血症伴 S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏症
AHCY、TRP112TER

Baric 等人在一名患有高蛋氨酸血症和 S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏症（613752） 的克罗地亚男孩中进行了研究（2004） 鉴定了 AHCY 基因外显子 2 突变的复合杂合性：密码子 112 从 TGG（trp） 更改为 TGA（stop）（W112X），密码子 143 从 TAC（tyr） 更改为 TGC（cys）（Y143C；180960.0002），分别是母系和父系衍生的。

.0002 高甲硫氨酸血症伴 S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏症
AHCY、TYR143CYS

Baric 等人讨论了 AHCY 基因中的 tyr143-to-cys（Y143C） 突变，该突变在高甲硫氨酸血症和 S-腺苷高半胱氨酸水解酶缺乏症（613752） 患者的复合杂合状态下发现（2004），参见 180960.0001。