肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性遗传，1； CGD1
肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性，细胞色素 b 阳性，I 型
CGD，常染色体隐性细胞色素 b 阳性，I 型
肉芽肿性疾病，慢性，由于 NCF1 缺陷
中性粒细胞胞质因子 1 缺陷
NCF1 缺乏
可溶性氧化酶成分 II 缺乏
SOC2 缺乏
p47 -PHOX缺乏症
有证据表明常染色体隐性遗传慢性肉芽肿病 1（CGD1） 是由染色体 7q11 上的 NCF1 基因（608512） 纯合或复合杂合突变引起。NCF1 基因编码 p47-phox（吞噬细胞氧化酶）蛋白。
有关慢性肉芽肿性疾病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 X 连锁隐性 CGD（CGDX; 306400）。
▼ 临床特征
阿齐米等人（1968） 描述了 3 名黑人姐妹的临床病程和体外白细胞行为，与患有 X 连锁 CGD 的受影响男性相似。在两个家庭中，父母的白细胞功能均正常。
Clark 和 Klebanoff（1978） 描述了一对年龄分别为 24 岁和 20 岁的兄妹患有复发性葡萄球菌感染，主要累及皮肤。中性粒细胞显示正常的吞噬作用，但对葡萄球菌的杀伤作用受损，并且根据 8 项功能评估，不存在吞噬代谢爆发。母亲的中性粒细胞功能正常。出乎意料的是，两名患者的中性粒细胞趋化反应以及补体系统激活在血清中产生的趋化活性水平均显着受损。此外，他们的血清含有正常中性粒细胞趋化反应的抑制剂。
Segal 等人在 8 名患者中进行了研究，其中包括 7 名患有常染色体隐性遗传 CGD 的女性（1983） 发现细胞色素 b（-245） 存在，但没有功能。Bohler 等人在 22 例临床典型 CGD 病例中（1986） 发现 4 只（2 名男性，2 名女性）粒细胞中细胞色素 b 含量正常，但缺乏氧化活性。
Curnutte 等人在 7 名常染色体隐性遗传、细胞色素 b 阳性 CGD 患者中进行了研究（1988）发现NADPH氧化酶激活所必需的胞质因子严重缺乏。专性杂合子显示出中等水平的胞质因子活性。他们评论说，常染色体隐性遗传、细胞色素 b 阳性形式的 CGD 的临床严重程度似乎低于细胞色素 b 阴性形式。在他们的系列研究中，其中 2 名患者分别在 30 岁和 9 岁出现肝脓肿时才被诊断出 CGD。他们之前的病史仅对脓疱性皮肤损伤有意义。另一名患者除了偶尔出现皮肤感染外，只有一种严重的疾病，即军团菌肺炎。一名胞浆因子活性水平最高的患者原本很健康，直到她的兄弟死于曲霉菌肺炎后才被诊断出来。
范德沃斯等人（2009） 报道了一名患有 CGD 的 25 岁女性，她首次出现金黄色葡萄球菌阳性肝脓肿。分子研究表明 NCF1 基因中 2 个截短突变存在复合杂合性，导致 NADPH-氧化酶复合物完全缺失。作者评论了此人迟来的陈述。
▼ 发病机制
哈默斯等人（1984） 表明，当 CGD 的 X 连锁细胞色素 b 阴性形式（306400） 的单核细胞与常染色体细胞色素 b 阳性形式的单核细胞融合时，所得杂交细胞为细胞色素 b 阳性并表达硝基蓝四唑（NBT） ） 还原酶活性，表明超氧化物/过氧化氢生成系统的互补。研究结果证明了 CGD 的遗传异质性。
Karnovsky（1983） 在一篇社论中指出，在 CGD 的常染色体形式中，细胞色素 b（-245） 通常存在，但还原细胞色素（向其添加电子或氢）的机制有缺陷，表明细胞色素有 2 个主要部门这些患者的酶学检查。Segal（1985） 对 CGD 的分子基础进行了有益的回顾，CGD 被视为一种由白细胞杀菌活性所必需的电子传递链功能缺陷引起的综合征。
中性粒细胞激活的主要常见途径之一似乎是蛋白质磷酸化，它可以直接被佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯（PMA） 激活，PMA 是氧化酶系统的有效刺激物。Segal 等人使用 SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳，然后进行放射自显影（1985） 证明，来自 4 名常染色体隐性遗传 CGD 患者的细胞始终无法磷酸化表观分子量为 47 kD 的蛋白质条带。来自正常受试者和 2 名 X 连锁 CGD 患者的细胞显示出正常的磷酸化。作者认为，常染色体 CGD 中蛋白质磷酸化失败可能是由于蛋白质缺失或磷酸化氨基酸靶点（通常是丝氨酸或苏氨酸）因点突变而被替换所致。
考德威尔等人（1988） 证明，NADPH 氧化酶激活所需且在常染色体隐性形式的 CGD 中缺乏的胞质因子也调节特定 48-kD 蛋白质的磷酸化。作者认为，该蛋白可能与 CGD 多形核白细胞中存在的功能和磷酸化缺陷以及无细胞系统中 NADPH 氧化酶的激活有关。努诺伊等人（1988） 发现，在无细胞超氧化物生成系统中进行测试时，从正常中性粒细胞胞质中分离出的 47-kD 中性粒细胞胞质因子可以使大多数常染色体遗传性 CGD 患者的缺陷中性粒细胞胞质恢复正常的呼吸爆发活性。在他们的研究中，他们发现 65 kD 因子 NCF2（608515） 也可以恢复 1 名常染色体 CGD 患者缺陷中性粒细胞胞质的活性。NCF1、NCF2 和第三种细胞质组分 NCF3 单独或成对失活，但在无细胞超氧化物生成中，这 3 种物质一起取代了未分级的细胞质。沃尔普等人（1988） 提出了一种可识别 47-kD 和 67-kD 蛋白的多克隆抗血清，并表明患有 2 种不同形式的常染色体 CGD 的患者的中性粒细胞缺乏 47-kD 或 67-kD 蛋白。47-kD 蛋白的缺陷比 67-kD 蛋白的缺陷更常见。
博尔舍尔等人（1989） 研究了在无细胞系统中 NADPH 氧化酶激活所需的可溶性部分。他们表明，至少有 2 种可溶性成分是重建 NADPH 氧化酶活性所必需的：一种不与羧甲基琼脂糖凝胶结合，另一种则与羧甲基琼脂糖凝胶结合。这些组分分别被指定为可溶性氧化酶组分 I（SOC1） 和 II（SOC2）。SOC2 与 47-kD 磷蛋白共纯化，之前发现该蛋白在常染色体 CGD 患者中存在缺陷。来自常染色体 CGD 患者的细胞的无活性可溶部分用来自对照细胞的 SOC2 部分重建。作者得出结论，一些常染色体 CGD 患者 SOC1 正常，但 SOC2 有缺陷。
罗达威等人（1990） 提出了 CGD 患者可能存在淋巴细胞功能缺陷的可能性。
▼ 临床管理
莉泽等人（2000） 在 39 名不同亚型（X 连锁和常染色体隐性遗传）患者中评估了抗生素和抗真菌长期预防对 CGD 预后的影响。TMP-SMX 抗生素预防显着降低了细胞色素 b 活性完全丧失的患者严重感染的发生率，但对其他亚型患者没有显着影响。其中 8 名完全缺乏细胞色素 b 活性的患者也接受了伊曲康唑治疗，在超过 15.5 个患者年的时间里，没有人出现真菌感染，而仅接受抗生素治疗的所有亚型患者的严重真菌感染均有所增加。还分析了不同亚型的诊断年龄、首次感染年龄和长期生存率。
▼ 分子遗传学
Casimir 等人在 3 名患有常染色体隐性遗传 CGD 的无关患者中（1991） 在 NCF1 基因（608512.0001） 中发现了 2 bp 缺失。卡西米尔等人（1991）指出，大约30%的CGD病例是常染色体隐性遗传，并且超过90%的常染色体隐性病例具有47-kD胞质蛋白缺陷。
与其他突变之间存在很大异质性的 CGD 亚型不同，p47-PHOX 缺陷患者中 97% 受影响的等位基因携带 NCF1 基因中的 2-bp 缺失（Noack 等，2001）。Noack 等人在 4 名 GT 缺失杂合子患者中的每一位中（2001）鉴定了NCF1基因中的其他突变（参见例如608512.0003-608512.0004）。
Volpp 和 Lin（1993） 在 2 名不相关的 CGD 患者（KS 和 SR）中鉴定出 NCF1 基因中的纯合或复合杂合移码突变（608512.0001 和 608512.0002）。两种突变都是移码，导致提前终止。Clark 和 Klebanoff（1978） 之前曾报道过患者 SR。Volpp 和 Lin（1993） 证明，将 NCF1 cDNA 转染到 p47-phox 缺陷细胞系中，会产生正常水平的超氧化物和易于检测的胞质酶。
戈尔拉赫等人（1997） 发现，在 34 个连续的无关正常个体中，每个人的基因组 DNA 中都存在正常和突变的 δ-GT 序列。进一步研究表明，这一发现是由于p47-phox假基因含有δ-GT突变所致。这种紧密的联系，加上每个基因内存在多个重组热点，表明这种常染色体隐性形式的 CGD 中 δ-GT 突变的优势是由野生型基因和假基因之间的重组事件引起的。同源基因与其假基因之间的基因转换事件已在多种遗传性疾病的发病机制中得到描述，例如 21-羟化酶缺乏症（201910）、冯维勒布兰德病（193400） 和戈谢病（230800）。
罗斯勒等人（2000） 对 28 名不相关的、不同种族的 p47-phox 缺陷型 CGD 患者和 37 名健康个体进行了序列分析。在 25 名患者中，所有等位基因中都存在外显子 2 的 CGD 缺失。三名患者和所有健康个体均含有 GTGT 和 δ-GT 序列，后者是 NCF1 假基因的特征。总共 22 名患者的所有等位基因上都携带额外的假基因特异性内含子序列，或者仅在内含子 1 中，或者在内含子 1 和内含子 2 中，这导致了不同类型的嵌合 DNA 链。罗斯勒等人（2000） 得出结论，NCF1 基因与其高度同源的假基因之间的重组事件导致 δ-GT 掺入到 NCF1 基因中，从而导致 p47-phox 缺陷型 CGD 患者中 GT 频繁缺失。
鲁斯等人（2006） 在来自 9 个不相关的常染色体隐性遗传 CGD 家族的受影响个体中，发现了 7 种不同的突变和 NCF1 基因的大量缺失。6个家系中，患者为常见GT缺失和另一种致病性突变的复合杂合子。来自2个家庭的患者具有纯合突变，来自1个家庭的患者具有2种突变的复合杂合性（参见例如608512.0005-608512.0007）。
▼ 基因型/表型相关性
克拉克等人（1989） 得出结论，由于 NCF1 缺陷导致的常染色体形式的 CGD 约占所有 CGD 病例的 33%；由于 NCF2 缺陷导致的常染色体形式约占病例的 5%。
▼ 异质性
El Kares 等人通过对来自 14 个无关家庭的 15 名突尼斯 CGD 患者进行单倍型分析和纯合性作图（2006） 将 5 名患者的遗传缺陷归为 NCF1 基因，4 名患者的 NCF2 基因，以及 2 名患者的 CYBA 基因（608508），并且 2 名患者似乎患有 X 连锁 CGD。对来自一个大的近亲家庭的 2 名患者进行的单倍型分析显示，3 个已知的 CGD 基因存在杂合性，并且 X 连锁疾病因未患病父母的健康男性同胞的存在而被排除，这表明 CGD 存在进一步的遗传异质性。
▼ 基因治疗
塞赫萨里亚等人（1993）证明，可以通过单采术从外周血中采集临床相关数量的造血祖细胞，可以用于这种形式的 CGD 的基因治疗。他们使用编码 p47-phox 的复制缺陷型逆转录病毒来转导患有这种疾病的患者的外周血造血祖细胞（PBHP），并证明当 PBHP 分化为成熟的中性粒细胞和单核细胞时，可以显着纠正杀菌超氧化物的产生。
▼ 历史
福尔摩斯等人（1970） 提出的证据表明，患有慢性肉芽肿病的女性白细胞谷胱甘肽过氧化物酶活性（138320） 有缺陷。Holmes 等人随后对患者进行的研究（1970） 显示正常的谷胱甘肽过氧化物酶活性和 CYBB 基因（300481） 突变（Newburger 等，1994）。
松田等人（1976） 描述了一名患有 CGD 的男孩，患有谷胱甘肽过氧化物酶缺乏症。父母双方的谷胱甘肽过氧化物酶均处于中等水平。然而，解释为表明白细胞谷胱甘肽过氧化物酶缺乏的数据是值得怀疑的，因为研究人员使用来自受感染正常细胞的细胞作为对照并没有发现低 GPX（Johnston 和 Winkelstein，1982）。此外，据说严重缺乏 GPX 的动物没有杀菌缺陷。
Good（1975） 将 Ford 家族性脂色素组织细胞增多症（235900） 列为 3 型 CGD。科伯兰德等人（1978） 描述了一位有表亲父母的女性患有 G6PD 缺陷性 CGD（有关 G6PD 缺陷 CGD 的进一步讨论，请参阅 300908。）
金彭等人（1991） 提出常染色体隐性形式的 CGD 可能是由于 18q 突变所致，因为他们观察到 CGD 与 18q 综合征之间的关联。事实上，已知 3 种形式的常染色体隐性 CGD 对应到 1、7 和 16 号染色体。
▼ 动物模型
杰克逊等人（1995） 开发了一种 p47（phox-/-）“敲除”CGD 小鼠，其表型与其人类对应物相同，包括对自发致死感染的易感性增加。马迪尼等人（1997） 使用这种 CGD 小鼠模型来研究逆转录病毒介导的针对造血干细胞的基因治疗，以解决正在进行的这种 CGD 基因治疗的人体 1 期临床研究中提出的一些问题。造血祖细胞（HPC）来自未引发的骨髓，受体小鼠在移植前接受中等剂量的放射治疗。利用这些条件，对 p47 缺陷的 CGD 小鼠进行基因治疗，可以长期纠正一定比例的中性粒细胞中的 NADPH 氧化酶功能，足以恢复 NADPH 氧化酶依赖性宿主防御功能。
在炎症过程中，树突状细胞和吞噬细胞中的吲哚胺 2,3-双加氧酶（IDO; 147435） 在促炎刺激下上调，尤其是 IFNG（147570），然后该酶使用超氧化物作为吲哚氧化裂解的“辅助因子”色氨酸环，产生去酰基化为 L-犬尿氨酸的中间体。罗马尼等人（2008） 证明，在患有致命性肺曲霉菌病的缺乏 p47 的 CGD 小鼠中，沿着犬尿氨酸途径的色氨酸代谢中的超氧化物依赖性步骤被阻断（参见 614079），导致不受限制的 V-γ-1+ γ-δ T 细胞反应性、白细胞介素 17（IL17; 603149） 的显着产生、调节性 T 细胞活性缺陷和急性炎症性肺损伤。尽管 IL17 中和或 γ-δ T 细胞收缩可产生有益效果，但通过使用位于通路阻断远端的天然犬尿氨酸替代疗法，可以实现完全治愈和逆转高炎症表型。有效的治疗（包括联合施用重组 IFNG）可恢复下游免疫活性代谢物的产生，并促进调节性 V-γ-4+ γ-δ 和 Foxp3+（300292） α-β T 细胞的出现。因此，罗马尼等人（2008） 得出的结论是，矛盾的是，活性氧的缺乏通过色氨酸分解代谢功能失调的犬尿氨酸途径，导致与 NADPH 氧化酶缺乏相关的高炎症表型。然而，这种情况可以通过重新激活超氧化物依赖性步骤下游的途径来逆转。
德弗特等人（2014）进行文献检索发现近300例CGD分枝杆菌感染，主要由牛分枝杆菌卡介苗（BCG）引起。然后，作者研究了 3 种不同的 CGD 小鼠模型中的 BCG 感染：2 种缺乏 Ncf1 的小鼠和缺乏 Cybb 的小鼠。所有3种CGD小鼠品系均对静脉内卡介苗感染高度敏感，表现为严重体重减轻、中性粒细胞数量较多的出血性肺炎以及50%的死亡率。这些小鼠的细菌负荷仅适度增加。Cybb 的巨噬细胞特异性救援恢复了 BCG 耐药性。野生型小鼠的肉芽肿中会产生活性氧，但 CGD 小鼠则不会。CGD 小鼠感染后早期，细胞因子 Tnf（191160）、Ifng、Il17 和 Il12（161561） 以及中性粒细胞趋化剂 Cxcl1（155730） 的释放大量增加，这可能解释了疾病的严重程度。野生型小鼠的巨噬细胞聚集在肉芽肿中，而CGD小鼠的巨噬细胞广泛分布在肺部。德弗特等人（2014） 的结论是，NADPH 氧化酶的缺乏会通过增加细胞因子的产生和减少肉芽肿的形成而导致 BCG 感染的严重程度显着增加。
