UDP-N-乙酰-α-D-半乳糖胺:多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶2； GALNT2

GalNAc 转移酶 2；GalNAcT2

HGNC 批准的基因符号：GALNT2

细胞遗传学位置：1q42.13 基因组坐标（GRCh38）：1:230,057,789-230,282,122（来自 NCBI）

▼ 说明

膜结合多肽 N-乙酰半乳糖氨基转移酶（EC 2.4.1.41），例如 GALNT2，催化高尔基体中肽的粘蛋白型 O-糖基化的第一步。这些酶将 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）从 UDP-GalNAc 转移到目标蛋白中丝氨酸或苏氨酸的羟基（Peng 等人总结，2010）。

▼ 克隆与表达

怀特等人（1995）使用确定的合成受体肽作为亲和配体，从人胎盘中纯化了 GALNT2，他们将其称为 GalNAc-T2。他们还使用聚合酶链反应和源自纯化 GALNT2 蛋白质序列的引物鉴定了 GALNT2 的 cDNA。GALNT2 cDNA 编码预测的约 64 kD 的 571 个氨基酸的蛋白质。

▼ 基因功能

Cheng 等人使用重组人酶和 UDP-GalNAc 作为糖供体（2004）比较了 GALNT2 和 GALNT15 的催化活性（615131）。这两种酶对一组合成肽受体底物表现出不同的底物特异性。它们在位点特异性和顺序特异性 GalNAc 掺入方面也有所不同。总体而言，GALNT15 的催化活性弱于 GALNT2。然而，GALNT15 将多达 7 个 GalNAc 残基转移到源自 MUC5AC（158373）的肽上，而 GALNT2 仅转移 5 个。

凯塔帕尔等人（2016）证明 ANGPTL3（604774）和 apoC-III（107720）是人类 GalNAc-T2 的非冗余靶标。此外，作者还表明，PLTP（172425）的 GalNAc-T2 O-糖基化可增强 PLTP 活性并提高 HDL-C。

▼ 基因结构

贝内特等人（1998）发现 GALNT1（602273）、GALNT2 和 GALNT3（601756）基因分别包含 11、16 和 10 个外显子。几个内含子/外显子边界在 3 个基因内是保守的。

▼ 测绘

作者：FISH，Bennett 等人（1998）将 GALNT2 基因定位到染色体 1q41-q42。

Gross（2020）根据 GALNT2 序列（GenBank BC041120）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 GALNT2 基因对应到染色体 1q42.13。

▼ 分子遗传学

Khetarpal 等人在 2 名患有 IIt 型先天性糖基化障碍（CDG2T; 618885）的无关先证者中（2016）鉴定了 GALNT2 基因中的纯合功能丧失突变（F104S，602274.0001 和 Q289X，602274.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，在两个家族中都与疾病分离，并且在包括 ExAC 在内的公共人口数据库中没有发现。含有 F104S 突变的重组蛋白无法 O-糖基化 apoC-III（APOC3; 107720）或 IgA1（野生型蛋白的 2 个靶标）。两名先证者的 HDL-C 水平均较低（年龄和性别均低于第 5 个百分位）。凯塔帕尔等人（2016）还表明，GWAS 中鉴定出的 GALNT2 SNP 等位基因与较低的 HDL-C 相关，会降低肝脏 GALNT2 基因的表达。

Zilmer 等人在来自 3 个不相关家庭（家庭 2-4）的 5 名患有 CDG2T 的患者中（2020）鉴定出 GALNT2 基因的纯合突变（602274.0003-602274.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。血浆分析显示，所有患者的 APOC3 的 O-糖基化均缺失，这与突变的功能缺失效应一致。

▼ 动物模型

凯塔帕尔等人（2016）在小鼠、大鼠和食蟹猴中表明，GALNT2 的敲除或敲低会导致 HDL-C 降低。

齐尔默等人（2020）发现小鼠 Galnt2 的完全敲低会导致显着的胚胎致死。幸存下来的动物整体生长较差，颅面特征异常，口鼻部长度缩短，行为异常，例如活动增加、运动技能差、对声音刺激的反应中断以及社交技能受损。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 先天性糖基化障碍，II 型
GALNT2，PHE104SER

Khetarpal 等人在 2 名同胞中，由近亲摩洛哥父母所生，患有先天性糖基化 IIt 型疾病（CDG2T; 618885）（2016）在 GALNT2 基因的外显子 3 中发现了纯合 c.311T-C 转换（chr1:230,338,973TC），导致 phe104 到 Ser（F104S）取代。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。在 dbSNP、1000 Genomes Project、Exome Sequencing Project 和 ExAC 等多个公共数据库中均未发现该基因。体外功能表达研究表明，含有该突变的重组蛋白无法对 apoC-III（APOC3; 107720）或 IgA1（野生型蛋白的 2 个靶标）进行 O-糖基化。

.0002 先天性糖基化障碍，II 型
GALNT2、GLN289TER

Khetarpal 等人发现一名患有先天性糖基化 IIt 型疾病（CDG2T; 618885）的巴基斯坦近亲父母所生男孩（2016）鉴定了 GALNT2 基因中的纯合 c.865C-T 转换（c.865C-T, NM_004481.4），导致催化结构域中的 gln289 到 ter（Q289X）取代。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。在多个公共数据库中都没有发现它，包括 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组测序计划和 ExAC。患者的血浆分析仅显示非糖基化的 APOC3（107720），与突变的功能丧失效应一致。

齐尔默等人（2020）报告了该家族的随访，指出先证者的受影响同胞也携带纯合 Q289X 突变。

.0003 先天性糖基化障碍，IIt 型
GALNT2，ARG200TER（rs1431963909）

在一名患有先天性糖基化 IIt 型疾病（CDG2T; 618885）的女孩（来自家庭 2 的患者 C）中，她的父母可能是远亲意大利人，Zilmer 等人（2020）鉴定了纯合 c.598C-T 转换，导致 arg200 到 ter（R200X）取代。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与该家族中的疾病分离。该变体曾在 gnomAD 数据库中以杂合状态被发现。患者血浆的蛋白质印迹分析显示仅非糖基化的 APOC3（107720），与突变的功能丧失效应一致。

.0004 先天性糖基化障碍，II 型
GALNT2，1-BP DUP，NT296

Zilmer 等人在患有 IIt 型先天性糖基化障碍（CDG2T; 618885）的 2 名同胞（来自家庭 3 的患者 D 和 E）中，他们的父母可能是远亲的叙利亚人，Zilmer 等人（2020）在 GALNT2 基因中发现了纯合 1-bp 重复（c.296dup），导致移码和提前终止（Tyr99Ter）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在包括 gnomAD 在内的多个公共数据库中均未发现该突变。患者血浆的蛋白质印迹分析显示仅非糖基化的 APOC3（107720），与突变的功能丧失效应一致。

.0005 先天性糖基化障碍，IIt 型
GALNT2，ARG210PRO

Zilmer 等人在 2 名同胞（患者 F 和 G）中，由近亲父母（家庭 4）出生，患有先天性糖基化 IIt 型疾病（CDG2T；618885）（2020）鉴定出 GALNT2 基因中的纯合 c.629G-C 颠换，导致 arg210 到 pro（R210P）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在包括 gnomAD 在内的多个公共数据库中均未发现该突变。患者血浆的蛋白质印迹分析显示仅非糖基化的 APOC3（107720），与突变的功能丧失效应一致。