智力发育障碍,X 连锁 99; XLID99
精神发育迟滞,X 连锁 99;MRX99
有证据表明 X 连锁智力发育障碍 99(XLID99) 是由染色体 Xp11 上的 USP9X 基因(300072) 突变引起的。
USP9X 基因的杂合突变还可导致女性限制性 X 连锁综合征型智力发育障碍-99(MRXS99F;300968)。
▼ 临床特征
霍曼等人(2014)报道了来自3个无关家庭的4名X连锁隐性智力低下患者。Tarpey 等人之前已经确定了这些家庭(2009) 在一项大规模研究中,对精神发育迟滞患者的 X 染色体编码外显子进行了重新测序。患者表现出发育迟缓、肌张力低下和一些行为异常,例如攻击性。两名患者拇指宽且身材矮小;无法获得其他 2 名患者的信息。一名患者患有相对性大头畸形、面部畸形、便秘以及关节和皮肤过度伸展。1 例患者脑部 MRI 正常。
▼ 遗传
Homan 等人报告的 XLID99 家族中 1 个的遗传模式(2014) 与 X 连锁隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Homan 等人在患有 X 连锁隐性非综合征性智力发育障碍 99 的 2 个不相关家庭的受影响男性成员中(2014) 在 USP9X 基因中鉴定出 2 个不同的半合子突变(L2093H; 300072.0001 和 c.7574delA; 300072.0003)。在 1 个家庭中,未受影响的女性被发现为突变杂合子。来自第三个家庭的一名患者携带杂合 USP9X 变异(L2157I; 300072.0002),但他也携带包括 ARID1B 基因(614556) 在内的缺失,已知该基因会导致 MRD12(135900)。USP9X 变体均不影响 USP9X 的催化活性。与野生型相比,Usp9x 敲除雄性小鼠(-/Y) 的分离海马神经元的轴突长度和树枝化减少了 43%。3 个 USP9X 变体无法挽救该缺陷,这与轴突生长功能丧失一致。Usp9x 的缺失还导致神经元迁移减少 42%,L2093H 变体可以部分挽救这种现象,但 L2157I 或 c.7574delA 则不能。这些变体在非极化 HEK293 细胞中与 DCX(300121) 正常共免疫沉淀,但在未成熟的极化神经元中没有正确定位到轴突生长锥。总体而言,研究结果表明USP9X变异引起神经元细胞骨架的变化,这可能会影响神经元迁移和轴突生长,从而导致智力障碍。