智力发育障碍，X 连锁 99； XLID99

精神发育迟滞，X 连锁 99；MRX99

有证据表明 X 连锁智力发育障碍 99（XLID99） 是由染色体 Xp11 上的 USP9X 基因（300072） 突变引起的。

USP9X 基因的杂合突变还可导致女性限制性 X 连锁综合征型智力发育障碍-99（MRXS99F；300968）。

▼ 临床特征

霍曼等人（2014）报道了来自3个无关家庭的4名X连锁隐性智力低下患者。Tarpey 等人之前已经确定了这些家庭（2009） 在一项大规模研究中，对精神发育迟滞患者的 X 染色体编码外显子进行了重新测序。患者表现出发育迟缓、肌张力低下和一些行为异常，例如攻击性。两名患者拇指宽且身材矮小；无法获得其他 2 名患者的信息。一名患者患有相对性大头畸形、面部畸形、便秘以及关节和皮肤过度伸展。1 例患者脑部 MRI 正常。

▼ 遗传

Homan 等人报告的 XLID99 家族中 1 个的遗传模式（2014） 与 X 连锁隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Homan 等人在患有 X 连锁隐性非综合征性智力发育障碍 99 的 2 个不相关家庭的受影响男性成员中（2014） 在 USP9X 基因中鉴定出 2 个不同的半合子突变（L2093H; 300072.0001 和 c.7574delA; 300072.0003）。在 1 个家庭中，未受影响的女性被发现为突变杂合子。来自第三个家庭的一名患者携带杂合 USP9X 变异（L2157I; 300072.0002），但他也携带包括 ARID1B 基因（614556） 在内的缺失，已知该基因会导致 MRD12（135900）。USP9X 变体均不影响 USP9X 的催化活性。与野生型相比，Usp9x 敲除雄性小鼠（-/Y） 的分离海马神经元的轴突长度和树枝化减少了 43%。3 个 USP9X 变体无法挽救该缺陷，这与轴突生长功能丧失一致。Usp9x 的缺失还导致神经元迁移减少 42%，L2093H 变体可以部分挽救这种现象，但 L2157I 或 c.7574delA 则不能。这些变体在非极化 HEK293 细胞中与 DCX（300121） 正常共免疫沉淀，但在未成熟的极化神经元中没有正确定位到轴突生长锥。总体而言，研究结果表明USP9X变异引起神经元细胞骨架的变化，这可能会影响神经元迁移和轴突生长，从而导致智力障碍。