空泡性肌病，伴有 CASQ1 聚集体; VMCQA

有证据表明伴 CASQ1 聚集体的空泡肌病（VMCQA） 是由染色体 1q23 上 CASQ1 基因（114250） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有 CASQ1 聚集的空泡性肌病是一种常染色体显性遗传的轻度肌肉疾病，其特征是成年后出现肌肉痉挛和无力以及血清肌酸激酶（CK） 水平升高。该疾病不会进展，部分患者可能无症状（Rossi 等人，2014 年总结）。

▼ 临床特征

托梅莱里等人（2006） 报道了 4 名无关的患者，具有轻度肌病特征或无症状血清肌酸激酶升高。一名 56 岁女性报告左大腿后侧出现短暂性疼痛性挛缩；据报道，她的姐姐被诊断出空泡肌病，但没有抱怨神经肌肉症状。一名 73 岁男性有 3 年下肢肌痛和肌无力病史，一名无关的 39 岁男性报告有 3 个月肢体肌痛和疲劳病史。第四名患者是一名28岁男性，血清肌酸激酶升高，但没有肌肉症状；他的无症状父亲和儿子的血清肌酸激酶也都升高。所有患者的骨骼肌活检均显示3%~15%的肌纤维内存在多个大小不一的空泡间隙，其中大部分为2B型。观察到罕见的坏死和 COX 阴性纤维。免疫组织化学显示，液泡内含物含有 SERCA1（ATP2A1；108730）和 CASQ1，并且这些蛋白质的水平在患者肌肉中增加，提示存在“过剩蛋白肌病”。

罗西等人（2014） 报道了来自 4 个不相关的意大利家庭的 7 名患有轻度肌病的人。Tomelleri 等人之前曾报道过其中一个家庭（家庭 3）（2006）。还报告了另一名不相关的散发性疾病患者。受影响的个体成年后会出现肌肉痉挛、肌痛、影响上肢和/或下肢的近端肌肉无力以及容易疲劳。所有患者的血清肌酸激酶均升高，但有些人没有其他症状。肌肉活检显示空泡主要存在于 2 型纤维中，以及 CASQ1 免疫阳性包涵体。其他发现包括钙释放单位密度降低、肌浆网（SR） 元件异常、SR 终末池增大以及 SR 来源的囊泡增大。

迪布拉西等人（2015） 报告了来自 3 个意大利家庭的 10 名 VMCQA 患者。3 名先证者表现为青少年或年轻人血清 CK 升高，有时与肌肉痉挛有关，有时与非常轻微的肌肉无力或小腿肌肉肥大有关。除了血清 CK 升高外，受影响的家庭成员通常没有任何症状或神经系统特征。对 6 名患者进行的肌肉活检显示罕见的坏死纤维、不同的纤维直径和不同比例的纤维，主要是 II 型，其中含有颗粒物质的空泡，显示 CASQ1 免疫染色呈阳性。患者肌肉标本显示钙释放单位三联体形成减少以及异常和 SR 末端池。

▼ 遗传

Tomelleri 等人报告的 VMCQA 在家庭中的遗传模式（2006）和罗西等人（2014） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Rossi 等人在 4 个意大利家庭的 7 名成员和一名患有 CASQ1 聚集的空泡肌病的无关患者中进行了研究（2014） 鉴定了 CASQ1 基因中的杂合错义突变（D244G; 114250.0001）。与对照组相比，2 名患者的单肌纤维显示 SR 钙释放的反应性降低。将突变转染到 COS-7 细胞中表明该突变导致 CASQ1 聚合受损。突变蛋白在原代大鼠成肌细胞中的表达表明，它与野生型一样与 RYR1（180901） 共定位于 SR 的连接区域，但它也形成了类似于患者肌肉活检中观察到的大型细胞内聚集体。

迪布拉西等人（2015） 在来自 3 个不相关的意大利 VMCQA 家族的 10 名患者中鉴定出 CASQ1 基因 D244G 突变的杂合性。该突变是通过外显子组测序和直接测序相结合发现的，与家族中的疾病分开。单倍型分析表明存在创始人效应。细胞转染研究表明，野生型和突变型蛋白都倾向于在细胞质内形成聚集体，其中突变型CASQ1形成的聚集体更大。电泳研究表明，突变蛋白的迁移方式与正常蛋白不同，这表明异常蛋白聚集体可能是由突变 CASQ1 的异常聚合引起的。迪布拉西等人（2015） 的结论是，该突变通过形成蛋白质聚集体和破坏肌纤维中的钙释放稳态，对肌纤维功能产生不利影响，这可能导致肌节不稳定、机械传导和收缩改变、纤维坏死和血浆 CK 增加。