含有 血小板-白细胞C 激酶底物 同源结构域和 RhoGEF 结构域的蛋白质 G4; PLEKHG4

血小板-白细胞C 激酶底物 同源结构域蛋白，G 族，成员 4
PURATROPHIN 1
PURKINJE 细胞萎缩相关蛋白 1

HGNC 批准的基因符号：PLEKHG4

细胞遗传学位置：16q22.1 基因组坐标（GRCh38）：16:67,277,580-67,289,480（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Ishikawa 等人通过在日本家族（SCA31; 117210） 中寻找与纯形式小脑共济失调相关的 16q 染色体区域中的基因，然后对人脑 mRNA 进行 RT-PCR，发现了这一点（2005）克隆了 PLEKHG4 的几个剪接变体，他们将其命名为 puratropin-1。全长蛋白质含有 1,192 个氨基酸，计算分子量为 134 kD。它包含一个细胞视黄醛结合/三重功能结构域，随后是血影蛋白重复结构域、鸟嘌呤核苷酸交换因子结构域、Dbl 同源结构域和 血小板-白细胞C 激酶底物 样同源结构域，表明 puratropin-1 在细胞内发挥作用高尔基体的信号传导和肌节蛋白动力学。最丰富的剪接变体具有未剪接的内含子 1，导致内含子 1 内 26 个氨基酸后出现提前终止密码子。RT-PCR 检测到多种人体组织中 Puratropin-1 的表达，其中睾丸和胰腺中的表达最强。Northern blot分析无法检测到puratropin-1，表明mRNA并不丰富。

▼ 基因结构

石川等人（2005） 确定 PLEKHG4 基因包含 21 个外显子，跨度 13.7 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Ishikawa 等人（2005） 将 PLEKHG4 基因定位到染色体 16q22.1。

▼ 基因功能

Lim 等人使用酵母 2-杂交筛选、转染 HEK293 细胞的亲和纯化分析以及生物信息学分析（2006） 开发了涉及 23 种遗传性共济失调的 54 种人类蛋白质的相互作用网络。通过数据库分析，他们扩展了核心网络，以包含更远相关的相互作用蛋白质，这些蛋白质可以充当遗传修饰剂。在该网络中，puratropin-1 和 ATXN1（601556） 均与核仁蛋白 COIL（600272） 相互作用。

▼ 分子遗传学

Ishikawa 等人在来自 52 个不相关的日本家庭的受影响成员中，患有纯小脑性共济失调，对应到染色体 16q（SCA31；117210）（2005） 鉴定了 PLEKHG4 基因 5-prime 非翻译区的杂合突变（-16C-T; 609526.0001）。

维佐雷克等人（2006） 在 537 名欧洲小脑性共济失调患者中发现 PLEKHG4 基因没有突变，表明它不是白种人群体中该疾病的常见原因。

氨基等人（2007） 鉴定出一个患有与 16q 染色体相关的常染色体显性小脑性共济失调的日本家族，该家族没有 -16C-T 转变，但在 Ohata 等人报告的患者中鉴定的 PLEKHG4 基因携带共同的单倍型着丝粒（2006）谁也没有携带普通-16C-T的变化。研究结果将疾病基因座重新定义为位于 PLEKHG4 基因着丝粒多态性（他们称之为 SNP04）和 -16C-T 转变之间的 900 kb 区域。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
PLEKHG4，-16C-T

该变体以前称为脊髓小脑共济失调，16q22-LINKED，已根据 Amino 等人的研究结果重新分类（2007）。

Ishikawa 等人在来自 52 个不相关的日本家庭的受影响成员中，患有纯小脑性共济失调，对应到染色体 16q（117210）（2005）在PLEKHG4基因的5-prime非翻译区的核苷酸4255处鉴定出杂合的C到T转变，位于推定的翻译起始密码子上游16bp处。在 1,000 条对照染色体中未发现该突变。功能表达研究表明该突变可能导致 PLEKHG4 mRNA 表达减少。受影响个体的小脑组织在浦肯野细胞的细胞质中显示出 puratropin-1 的聚集体。

欧阳等人（2006） 在来自 9 个日本家族的 20 名患有 16q 连锁共济失调的患者以及 2 名散发性疾病患者中发现了 PLEKHG4 -16C-T 转变。最常见的临床特征包括发病年龄较晚（平均 62 岁）、步态共济失调、构音障碍、眼球震颤和小脑萎缩。不太常见的特征包括听力丧失、震颤、腱反射灵敏和振动感减弱。1 个家庭的受影响成员表现出痉挛，但没有足底伸肌反应。在 1 个近亲家庭中，4 名受影响的同胞为突变纯合子，另外 2 名同胞为杂合子。纯合子同胞发病年龄较早，但其他表型与杂合子同胞没有不同。两个最大家族的受影响成员具有相同的疾病单倍型，这表明存在创始人效应。

奥哈塔等人（2006） 在来自 51 个日本小脑性共济失调家庭的 63 名患者中鉴定出了 PLEKHG4 基因中的 -16C-T 转变。所有家庭都来自长野县，该县因陡峭的山脉而相对偏僻，其中 49 个家庭具有共同的单倍型。表型是同质的，成人发病，纯小脑性共济失调，没有其他症状。然而，1 名受影响的患者没有携带 -16C-T 转变，尽管她受影响的家庭成员确实有这种变化。此外，该患者仅共享共同单倍型的一小部分，包括-16C-T转变的着丝粒区域，这表明真正的致病性突变可能存在于不同的基因中。

氨基等人（2007） 鉴定出一个患有与 16q 染色体相关的常染色体显性小脑性共济失调的日本家族，该家族没有 -16C-T 转变，但在 Ohata 等人报告的患者中鉴定的 PLEKHG4 基因携带共同的单倍型着丝粒（2006）谁也没有携带普通-16C-T的变化。研究结果将疾病基因座重新定义为位于 PLEKHG4 基因着丝粒多态性（他们称之为 SNP04）和 -16C-T 转变之间的 900 kb 区域。