乙型肝炎病毒，易感性

本条目中涉及的其他实体：
乙型肝炎病毒，包括乙型肝炎病毒，包括
乙型肝炎病毒，包括乙型肝炎病毒抵抗力

几个不同基因的变异可能会影响乙型肝炎病毒（HBV）感染的易感性。

▼ 说明

HBV是一种DNA病毒，通过血流进入肝脏，复制仅发生在肝组织中。通过经皮或粘膜接触受感染的血液或其他体液而发生遗传。大约三分之一的肝硬化病例和一半的肝细胞癌（HCC; 114550）病例可归因于慢性 HBV 感染。全球范围内，有 20 亿人感染 HBV，3.6 亿人患有慢性感染，每年有 60 万人死于 HBV 相关肝病或 HCC。然而，乙型肝炎病毒的患病率存在明显的地域差异，北美、西欧和北欧的慢性感染率不到 2%；东欧和中欧、亚马逊盆地、中东和印度次大陆人口的 2% 到 7%；亚洲、撒哈拉以南非洲和太平洋地区超过 8% 的人口（Seeff 和 Hoofnagle，2006 年；Shepard 等人，2006 年）。

▼ 临床特征

乙型肝炎病毒感染可能导致亚临床或无症状感染、急性自限性肝炎或需要肝移植的暴发性肝炎。急性乙型肝炎患者可能会出现体征和症状，包括恶心、腹痛、呕吐、发烧、黄疸、尿色深、粪便颜色改变以及肝肿大或脾肿大。超过 90% 的感染婴儿、25% 至 50% 的 1 至 5 岁感染儿童以及 6% 至 10% 的急性感染较大儿童和成人会发展为慢性 HBV 感染，从而导致肝硬化或 HCC。免疫抑制者患慢性感染的风险也较高。患有乙型肝炎相关肝硬化或肝癌的慢性感染者在诊断前可能没有症状，或者可能会出现急性肝炎的周期性体征和症状。肝外并发症也可能发生，包括结节性多动脉炎、膜性肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎（Shepard 等，2006）。

▼ 发病机制

病毒复制

HBV 只有 4 个开放解读码组，其中 3 个编码衣壳蛋白、包膜蛋白和聚合酶蛋白。第四个编码 HBX，这是一种病毒复制所需的低表达蛋白（Ganem，2001）。布沙尔等人（2001）表明 HBX 诱导钙释放到细胞质中，可能是从线粒体或内质网释放。HBX 表达从而诱导 PYK2（PTK2B; 601212）激活，从而激活 SRC（190090）和 HBV DNA 复制。抑制PYK2或线粒体钙通道介导的钙信号传导可以阻断HBV DNA复制，而细胞质钙的增强可以替代HBX刺激HBV DNA复制。

宿主免疫反应

Wang 等人使用 FACS 分析（2010）发现慢性乙型肝炎患者外周血 CD14（158120）阳性单核细胞中 CD137L（TNFSF9; 606182）的表达显着高于健康对照。此外，与非肝硬化患者相比，慢性乙型肝炎和肝硬化患者中CD14阳性单核细胞中CD137L的表达显着增加。王等人（2010）发现，在 HBV 转基因小鼠中注射抗 CD137（TNFRSF9；602250）（CD137L 的模拟物）会促进肝脏疾病从肝炎发展为纤维化、肝硬化，并最终发展为肝癌。流式细胞术分析表明，用抗 CD137 治疗的 HBV 转基因小鼠中，Cd8（参见 186910）阳性肝内淋巴细胞的百分比有所增加。Cd8 阳性、Cd4（186940）阳性或自然杀伤细胞的耗竭表明，Cd8 阳性 T 细胞对 HBV 没有特异性，并产生γ-干扰素（IFNG；147570），是诱导肝纤维化的主要介质。通过CD137刺激。Ifng 反过来诱导巨噬细胞产生其他促进纤维化的细胞因子和趋化因子，包括 Tnf（191160）、Il6（147620）和 Mcp1（CCL2; 158105）。王等人（2010）提出持续的 CD137 刺激是慢性 HBV 感染中肝脏免疫病理学的一个促成因素，这表明针对病毒感染的共同防御途径也会导致慢性肝脏疾病。

▼ 分子遗传学

参与宿主免疫反应的基因变异

到成年时，西非 90% 的人口都感染过乙型肝炎病毒。瑟斯等人（1997）指出，大多数人在儿童时期表现为无症状自限性感染，但大约 15% 的患者会出现持续性感染，这通常会导致慢性肝病和 HCC。由于 HBV 诱发的 HCC 是西非工作年龄男性的常见疾病，因此对 HBV 持续存在的抵抗力可能会带来一些生殖优势。Almarri 和 Batchelor（1994）发现特定的 HLA II 类区域单倍型会影响 HBV 感染持续存在的可能性。瑟斯等人（1997）提出了支持过度显性选择模型的证据，其中 MHC 纯合子清除 HBV 感染的可能性较小，因此更有可能持续感染。在对 632 名冈比亚受试者进行的测试中，其中 223 名有持续感染的证据，409 名已成功清除病毒，他们发现 I 类基因座没有差异；然而，持续感染的受试者中 HLA II 类区域基因、HLA-DR（见 142860）和 HLA-DQ（见 146880）的单倍型杂合的患者明显较少。

为了研究 TNF（191160）启动子多态性是否与 HBV 感染的清除相关，Kim 等人（2003）对 1,400 名韩国受试者进行了基因分型，其中 1,109 名慢性乙型肝炎病毒携带者，291 名自然康复者。先前报道的 TNF 启动子等位基因与较高的血浆水平（存在 -308A 或缺乏 -863A 等位基因）相关，与 HBV 感染的消退密切相关。单倍型分析显示，TNF单倍型1（-1031T；-863C；-857C；-308G；-238G；-163G）和单倍型2（-1031C；-863A；-857C；-308G；-238G；-163G）显着与 HBV 清除相关，分别显示保护性抗体产生和持续 HBV 感染（P = 0.003-0.02）。

蒂奥等人（2005）在一大群患有 HBV 持续存在或恢复的个体中，对 MBL2 基因（154545）中的 2 个启动子 SNP 和 3 个外显子 1 SNP 进行了基因分型。他们发现，导致 MBL 产生不足的启动子 SNP -221G-C 在 HBV 持续存在的受试者中更为常见。与最高量的功能性 MBL 相关的启动子和外显子 1 基因型组合的纯合个体从感染中恢复的几率大大增加。相比之下，那些与最低量的功能性MBL相关的启动子和外显子1基因型组合的纯合子更有可能具有病毒持久性。

蒂奥等人（2004）在一大群 HBV 清除或持续存在的个体中对 CTLA4（123890）中的 6 个 SNP 进行了基因分型。他们发现包含-1722T和+49A的野生型单倍型与病毒持久性相关。相比之下，单独含有+49G或含有-1722C的单倍型与病毒清除相关。对于 +49G 纯合子个体来说，与病毒清除的相关性更强。蒂奥等人（2004）得出的结论是，在免疫系统协同调节中重要的基因对于慢性病毒性疾病的恢复也很重要。

通过对冈比亚家庭的微卫星分析，Frodsham 等人（2006）鉴定出染色体 21q22 上的 II 类细胞因子受体基因簇是 HBV 持续存在的主要易感位点。他们发现，该簇内 2 个基因（IFNAR2 中的 phe8 至 ser（F8S；602376.0001））和 IL10RB（123889）中的 lys47 至 glu（K47E；123889.0001）中的编码 SNP 分别孤立地和作为单倍型与较高的乙型肝炎病毒持续存在的风险。在这两种情况下，更常见的变异（分别是 F8 和 K47）与 HBV 持续存在相关。

蒂奥等人（2008）指出，95% 的成年人从急性 HBV 感染中恢复，并且 CCR5 基因（601373）中 32 bp 缺失（601373.0001）的患者恢复的可能性更高，这会导致受体无功能。通过比较 181 名持续感染 HBV 的人和 316 名已康复的人，Thio 等人发现，（2008）表明，CCR5 中的 32-bp 缺失与 CCR5 配体中功能启动子多态性的次要等位基因 CCL5（187011）, -403G-A 的组合与恢复显着相关（比值比 = 0.36； P = 0.02）。CCR5 中没有 32-bp 删除的 CCL5 -403A 与 HBV 恢复无关，而 CCR5 中没有 CCL5 -403A 的 32-bp 删除仅显示出微弱的、不显着的保护作用。蒂奥等人（2008）指出 -403A 与细胞系中较高水平的 CCL5 相关。他们提出，-403A 导致的过量 CCL5 与 32 bp 缺失导致的无功能 CCR5 受体相结合，有利于从 HBV 感染中恢复。然而，Thio 等人（2008）指出，他们无法完全消除与 CCR5 中 32-bp 缺失的相互作用是由于另一个 CCL5 SNP 524T-C 而不是 -403A 的可能性，因为 524C 与 -403A 处于紧密连锁不平衡状态。

镰谷等人（2009）使用 786 例日本慢性乙型肝炎病例和 2,201 名对照进行了一项 2 阶段全基因组关联研究，并确定了慢性乙型肝炎与某个区域的 11 个 SNP 之间存在显着关联，包括 HLA-DPA1（142880）和 HLA-DPB1（142858））。镰谷等人（2009）通过在另外 3 个日本和泰国队列中对来自该地区的 2 个 SNP 进行基因分型验证了这些关联，该队列由 1,300 个病例和 2,100 个对照组成（组合 p = 6.34 x 10（-39）和 2.31 x 10（-38），比值比 =分别为 0.57 和 0.56）。随后的分析揭示了风险单倍型（HLA-DPA10202-DPB10501 和 HLA-DPA10202-DPB10301，比值比分别 = 1.45 和 2.31）和保护性单倍型（HLA-DPA10103-DPB10402 和 HLA） -DPA10103-DPB10401，优势比分别 = 0.52 和 0.57）。镰谷等人（2009）得出结论，HLA-DP 位点的遗传变异与亚洲人持续感染乙型肝炎病毒的风险密切相关。

周等人（2009）研究了 IFNGR1 基因（107470）中的 SNP 及其与中国人群中 HBV 易感性的关系。通过 PCR 和 RFLP 分析，他们鉴定了 IFNGR1 基因中的 7 个 SNP。对 361 名慢性乙型肝炎患者、256 名从 HBV 感染中自然康复的个体以及 366 名健康对照者进行的比较表明，启动子多态性（107470.0012）的 -56C 和 -56T 等位基因分别与病毒清除和病毒持续存在相关（p = 0.014）。荧光素酶报告基因分析表明，-56C 变体在肝细胞系中表现出比 -56T 变体更高的转录水平。周等人（2009）得出结论，IFNGR1启动子中的-56C/T SNP与中国成人HBV感染的临床结果相关。

乙型肝炎病毒受体变异

彭等人（2015）提供的证据表明 SLC10A1 基因（182396）编码 HBV 的细胞受体。Peng 等人在 1,899 名中国汉族慢性乙型肝炎感染患者和 1,828 名对照者中进行了研究（2015）发现 SLC10A1 基因（182396.0002）中的 S267F 变异与对慢性乙型肝炎的抵抗力显着相关。无论乙型肝炎表面抗体状态如何，S267F 变异都与健康状态相关（p = 5.7 x 10（-23），比值比 = 0.36），并且与较低的急性肝衰竭发生率相关（p = 0.007）。结构模型表明，S267F 变体可能干扰配体结合，从而阻止 HBV 进入细胞。研究结果支持了 SLC10A1 作为 HBV 细胞受体的作用，并表明 S267F 多态性对 HBV 感染具有保护作用。