溶质载体家族 6（神经递质转运蛋白，肌酸），成员 8； SLC6A8

肌酸转运蛋白；CT1；CRTR；CRT

HGNC 批准的基因符号：SLC6A8

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:153,687,926-153,696,593（来自 NCBI）

▼ 说明

肌酸-磷酸肌酸穿梭在骨骼和心肌能量供应的时间和空间维持中具有重要功能。肌肉细胞不合成肌酸，而是通过特殊的钠依赖性转运蛋白，即肌酸转运蛋白（SLC6A8） 吸收肌酸。因此，SLC6A8 在肌肉生理学中具有重要作用，抑制实验动物中的肌酸转运会导致肌肉无力（Gregor 等，1995）。

▼ 克隆与表达

Barnwell 等人使用大鼠 Crt1 探测人类海马 cDNA 文库（1995）获得了两组CRT克隆，他们将其称为CRT1和CRT2。CRT1 与大鼠 Crt1 同源。CRT2 编码推导的 732 个氨基酸的蛋白质，具有独特的 N 端片段和 C 端一半的 3 个短插入，这些在 CRT1 中是没有的。

戴等人（1999） 从人类心脏 cDNA 文库中获得了 CRT1 克隆。推导的蛋白质包含 pro285（P285） 而不是 ala285（A285），这是 Nash 等人从人肾 cDNA 文库中获得的 CRT1 克隆预测的（1994）。

Peral 等人使用蛋白质印迹分析（2002） 在人刷状缘细胞中检测到明显的 57-kD CRT 蛋白的强烈表达。在人类心脏中检测到表观分子量为 72 和 52 kD 的 CRT 蛋白表达较弱。对人回肠的免疫荧光分析检测到绒毛内层细胞顶膜的特异性染色。鸡小肠的原位杂交显示Crt表达仅限于绒毛衬里细胞，而隐窝细胞中没有Crt表达。

Abplanalp 等人使用 RT-PCR 分析（2013） 在人类肾脏、视网膜、大脑、心脏和肌肉中检测到 SLC6A8 表达强烈，而在晶状体中表达较弱。相比之下，另一种肌酸转运蛋白SLC16A12（611910）仅在肾脏和视网膜中高表达，在其他组织中表达较弱。

▼ 基因功能

通过分析注射 cRNA 的非洲爪蟾卵母细胞，Dai 等人（1999） 发现人类 CRT1 诱导饱和 Na（+）- 和 Cl（-） 依赖性肌酸摄取。含有 P285 的 CRT1 形式在肌酸吸收方面与含有 A285 的 CRT1 形式一样有效。然而，P285 形式对胍基乙磺酸（牛磺酸转运的有效抑制剂）比 A285 形式具有更高的敏感性。这种替代并没有改变 CRT1 对其他测试抑制剂的敏感性。动力学分析表明，1 个肌酸分子的生电转移需要 2 个 Na+ 和 1 个 Cl-。

Schlattner 等人使用蛋白质印迹分析和共聚焦免疫组织化学（2002） 研究了健康和病理条件下肌酸激酶（CK） 在小鼠和人类皮肤中的定位。在小鼠皮肤中，他们发现大量的胞质脑 CK（CKB; 123280） 与少量普遍存在的线粒体 CK（CKMT1B; 123290） 共表达，两者主要位于真皮基底层、毛囊的不同细胞类型、皮脂腺中，和皮下肉膜肌。除皮脂腺外，这些细胞还表达 CRT。Western blot分析显示，小鼠皮肤受伤后，Ckb和Crt的表达量上调约3倍，而Ckmt1b的量在受伤后10至15天增加。健康和银屑病人类皮肤表现出相似的 CKB、CKMT1B 和 CRT 共表达模式，其中 CRT 在银屑病中上调。

肖贾耶法德等人（2005） 表明，人 SGK1（602958） 或 SGK3（607591） 刺激异源表达人 SLC6A8 的非洲爪蟾卵母细胞中肌酸诱导的电流。

吉等人（2019） 发现小鼠巨噬细胞通过 Slc6a8 介导的摄取维持高细胞内肌酸，并且巨噬细胞极化与肌酸摄取的变化相结合。肌酸对于稳定状态下的巨噬细胞发育和功能来说是可有可无的，但它通过抑制 JAK（参见 147795）-Stat1（600555） 信号传导和 Stat1 靶基因激活来抑制 Ifn-γ（IFNG; 147570） 激活的巨噬细胞的极化。因此，肌酸消耗促进了 Ifn-γ 激活的巨噬细胞的极化，并增强了宿主对单核细胞增生李斯特氏菌感染的防御能力。肌酸通过 ATP 依赖性 SWI/SNF（参见 600014）介导的染色质重塑促进精氨酸酶 1（ARG1；608313）的表达，从而支持 Il4（147780） 激活的巨噬细胞的极化。

▼ 基因结构

桑多瓦尔等人（1996） 确定 SLC6A8 基因包含 13 个外显子，跨越约 8.5 kb 的基因组 DNA，并且是约 36 kb 的 ALD 着丝粒。外显子 1 出现在 CpG 岛内，该基因向端粒末端转录。

▼ 测绘

格雷戈尔等人（1995） 使用体细胞杂交组将肌酸转运蛋白基因定位到 X 染色体。他们使用包含 X 染色体部分作为唯一人类 DNA 的第二个体细胞杂交组，将位置精炼到 G6PD 基因远端的 Xq28。这一发现与小鼠同源物与G6pd非常接近的结论一致（Nash et al., 1994）。

Iyer 等人使用来自体细胞杂交组和 FISH 的基因组 DNA 进行 PCR 扩增（1996） 确认了 SLC6A8（他们称之为 CT1）对 Xq28 的分配。他们还在染色体 16p11.2 上发现了另一个肌酸转运蛋白基因座 SLC6A10，他们将其称为 CT2。然而，艾希勒等人（1996）和霍格伦德等人（2005） 将 SLC6A10 鉴定为假基因，在外显子 4 中具有提前终止密码子。

▼ 分子遗传学

所罗门斯等人（2001） 描述了由于 SLC6A8 基因中的 arg514-to-ter 突变（300036.0001） 导致的 X 连锁脑肌酸缺乏综合征（CCDS1; 300352）。

哈恩等人（2002） 在一名患有严重精神发育迟滞、言语和行为异常、癫痫、身材矮小和中面部发育不全的男性患者中发现了 SLC6A8 基因中的 gly381 到 arg 错义突变。潜在的突变，即 1141G-C 颠换，有 2 个影响：G381R 氨基酸取代和选择性剪接，因为 G 到 C 的颠换发生在内含子 7 的 5 素剪接点的 -1 位置。 两名雌性具有相同 SLC6A8 突变杂合子的亲属也表现出轻度智力障碍，并伴有行为和学习问题。携带该突变的男性患者尿液中肌酸高度升高，成纤维细胞对肌酸的摄取减少，这反映了肌酸转运的缺陷。测量尿液中肌酸升高的能力使得诊断病因不明的智力低下男性患者的 SLC6A8 缺乏症成为可能。

哈恩等人的报告（2002） 结合精氨酸：甘氨酸脒基转移酶（AGAT; 602360） 缺乏症（612718） 和胍基乙酸甲基转移酶（GAMT; 601240） 缺乏症（612736） 的报告，清楚地​​表明了肌酸代谢在脑功能中的重要性。

罗森伯格等人（2004） 研究了欧洲 XLMR 联盟存档的 290 名非综合征性 X 连锁智力低下患者的 SLC6A8 突变患病率。他们在总共 288 名患者中发现了 6 种致病突变，其中 5 种是新突变，患病率至少为 2.1%（6/288）。新的致病突变为无义突变（Y317X；300036.0004）和4个错义突变，例如G87R（300036.0005）和C337W（300036.0007）。他们认为，XLMR 群体中 SLC6A8 突变的频率与 FMR1（309550） 中 CGG 扩展的频率接近，FMR1 是导致脆性 X 综合征（300624） 的基因。Mandel（2004）指出这个建议“当然是不正确的”。

克拉克等人（2006） 在 478 名 X 连锁智力低下的无关男性中，有 6 名在 SLC6A8 基因中发现了 4 个致病突变和 2 个潜在致病突变，频率约为 1%。作者指出，SLC6A8 基因中总共报告了 18 种致病性突变，并建议对肌酸：肌酐比值升高进行尿液筛查，可以在适当的患者中进行集中突变检测。

莱恩-弗朗索瓦等人（2006） 鉴定出 4 名无关的患者因 X 连锁肌酸缺乏症而患有严重智力障碍。在SLC6A8基因中鉴定出四种不同的突变（参见例如300036.0008；300036.0009）。Lion-Francois 等人发现了第五例因 GAMT 基因突变（612736） 导致的肌酸缺乏症（2006） 发现，在 188 名智障儿童的研究人群中，脑肌酸缺乏综合症的患病率为 2.7%。当仅考虑男孩时，患病率上升至 4.4%。

瓦拉亚诺普洛斯等人（2012） 报道了 4 名肌酸转运蛋白缺陷男性患者的 SLC6A8 基因出现 3 个新突变。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 脑肌酸缺乏综合症 1
SLC6A8，ARG514TER

Salomons 等人在一名 6 岁时被诊断为轻度智力低下的男孩中，由于脑肌酸缺乏综合征 - 1（CCDS1；30​​0352），其言语和表达语言功能均严重迟缓（2001） 在 SLC6A8 基因的外显子 11 中发现半合子 C 到 T 的转变，导致 arg514 到 ter（R514X） 突变。孩子大脑的质子磁共振波谱显示没有肌酸信号。然而，尿液和血浆中的肌酸水平升高，而胍基乙酸盐水平正常。指标患者的3名女性亲属存在不同程度的轻度生化异常和学习障碍。3 名女性亲属的这种突变是杂合的。

.0002 脑肌酸缺乏综合症 1
SLC6A8，GLY381ARG

哈恩等人（2002） 描述了一个家庭，其中 10 名同胞中有 5 名男性患有智力低下，并伴有与肌酸代谢缺陷相关的癫痫发作（300352）。突变分析显示，SLC6A8 基因的外显子 7/内含子 7 剪接点的 -1 位置存在 1141G-C 颠换。这导致了 gly381 到 arg 的错义变化，并干扰了内含子 7 的 5 素剪接点。随后的生化分析证实了该家族的肌酸代谢存在缺陷。受影响的男性患者尿肌酸水平显着升高，成纤维细胞的肌酸摄取减少。5 名受影响男性中的两个姐妹为 SLC6A8 突变杂合子，表现出轻度智力低下，并伴有行为和学习问题。

.0003 脑肌酸缺乏综合症 1
SLC6A8，3-BP DEL，1221TTC

比齐等人（2002） 报道了一名患有肌酸缺乏症的儿童（300352），该儿童患有严重的神经系统紊乱，包括癫痫、行为问题、言语迟缓和无法进行结构化游戏。质子磁共振波谱成像显示整个大脑中缺乏肌酸，但补充肌酸并不能纠正这种情况。对 SLC6A8 基因的分析显示，外显子 8（1221delTTC）中存在半合子 3-bp 缺失，导致蛋白质保守区域中残基 408 处的单个苯丙氨酸缺失。患者的母亲是该突变的杂合子。

.0004 脑肌酸缺乏综合症 1
SLC6A8，1-BP INS，950A

Rosenberg 等人在 X 连锁智力低下家族的指标患者中发现，由于肌酸代谢缺陷（300352）（2004） 在 SLC6A8 基因的外显子 6（950_951insA） 的 cDNA 位置 950 处发现腺苷插入，导致过早停止（tyr317 停止，Y317X）。截短的突变蛋白预计缺少 319 个 C 端残基，包括跨膜结构域 VII 至 XII，并且不稳定和/或折叠不当，因此完全失活。

.0005 脑肌酸缺乏综合症 1
SLC6A8，GLY87ARG

Rosenberg 等人在因肌酸代谢缺陷而患有 X 连锁智力低下（300352） 家族的指标患者中（2004） 在 SLC6A8 基因外显子 1 的 cDNA 第 259 位发现 G 到 A 的转变，导致 gly87 到 arg（G87R） 氨基酸取代。该突变改变了构成跨膜结构域 I 和 II 之间的短重复的 3 个甘氨酸之一，该甘氨酸位于一个小细胞内环中，该环在所有已知的肌酸转运蛋白和神经递质转运蛋白家族 SLC6 中高度保守。

.0006 脑肌酸缺乏综合症 1
SLC6A8，IVS1AS，AG，-2

Schiaffino 等人在一名患有 X 连锁肌酸缺乏综合征和严重智力低下的男性患者（300352） 中进行了研究（2005） 鉴定了 SLC6A8 基因内含子 1 中的 A 到 G 转变，导致外显子 2 的前 21 个氨基酸跳跃。这些残基形成高度保守的第二个跨膜结构域。

.0007 脑肌酸缺乏综合症 1
SLC6A8，CYS337TRP

Rosenberg 等人在 2 名患有 X 连锁肌酸缺乏综合症和智力低下的兄弟中（300352）（2004） 鉴定了 1011C-G 颠换，导致跨膜结构域 VI 和 VII 之间高度保守的细胞内环中 cys337 到 trp（C337W） 的取代。在 2 名患者的尿液中，发现肌酸：肌酐比值升高，这是 SLC6A8 缺乏症的生化标志。患者的妹妹是C337W突变的携带者。

.0008 脑肌酸缺乏综合症 1
SLC6A8，GLY132VAL

在一名患有肌酸缺乏综合症和严重智力低下的 4 岁男孩（300352） 中，Lion-Francois 等人（2006） 发现了 SLC6A8 基因中的 395G-T 颠换，导致 gly132 到 val（G132V） 的取代。患者出现行走延迟和自闭症行为。

.0009 脑肌酸缺乏综合症 1
SLC6A8，CYS491TRP

在一名患有肌酸缺乏综合症和严重智力低下的 14 岁男孩（300352） 中，Lion-Francois 等人（2006） 鉴定出 SLC6A8 基因中的 1473C-G 颠换，导致 cys491 至色氨酸（C491W） 取代。患者出现行走延迟、癫痫发作和自闭症特征。脑成像显示左侧尾状核和海马体萎缩，胼胝体变薄。

.0010 脑肌酸缺乏综合征 1
SLC6A8，3-BP DEL，1006AAC

Clark 等人对一名患有肌酸缺乏综合征（300352） 的 6 岁男孩进行了研究（2006） 在 SLC6A8 基因的外显子 6 中发现了一个半合子 3-bp 缺失（1006delAAC），导致高度保守的残基 asn336 缺失。患者患有中度智力低下、注意力缺陷多动障碍、小头畸形和身材高大。

巴蒂尼等人（2007） 在一名 9.5 岁意大利男孩身上发现了 1006delAAC 突变，该男孩患有智力低下和语言运用障碍。他的精神运动发育迟缓、肌张力低下、癫痫发作、严重的语言缺陷、口腔运动运动障碍、易怒和发脾气。详细的语言评估显示图片命名和语音学存在问题，而接受性词汇受到的影响较轻。尽管表达能力严重受限，但社交互动良好。巴蒂尼等人（2007） 指出他们患者的表型与 Clark 等人报道的不同（2006）。