酪蛋白激酶 I, ε; CSNK1E

双倍时间，果蝇，同源物；DBT

HGNC 批准的基因符号：CSNK1E

细胞遗传学位置：22q13.1 基因组坐标（GRCh38）：22:38,290,691-38,318,084（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

酪蛋白激酶 I 基因家族由单体且分布广泛的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶组成。鱼等人（1995） 从人类胎盘 cDNA 文库中克隆了该家族的一个成员，并将其命名为 CKI-ε。阅读框预测有 416 个氨基酸（43.7 kD） 的碱性蛋白，它与 CKI-δ（600864） 最密切相关。Northern 印迹显示所有检查的人类细胞系中都有一个主要的 2.9-kb 转录本。重组表达的酶可磷酸化已知的 CKI 底物，并被 CKI-7（一种 CKI 特异性抑制剂）抑制。人类基因能够拯救由于酵母 CKI 位点 HRR25 缺失而导致生长缓慢的酵母。

▼ 基因功能

克洛斯等人（1998） 在果蝇中克隆了 doubletime（dbt） 基因，并指出它与人酪蛋白激酶 I-ε（CSNK1E） 关系最密切。果蝇 dbtS 和 dbtL 突变会改变果蝇昼夜节律的周期长度，在预测激酶的保守区域产生单个氨基酸变化。dbt mRNA 似乎在与果蝇“per”（602260） 和“tim”相同的细胞类型中表达。DBT能够在体外和果蝇细胞中与per结合，表明per和dbt的物理结合调节per在体内的磷酸化和积累。

洛瑞等人（2000） 提出，tau 仓鼠的昼夜节律周期长度缩短（参见动物模型）是由于相对于野生型动物，tau 动物中 CLOCK-BMAL1 复合体（参见 601851）的抑制发生得更早。这解释了原位杂交所揭示的体内 tau 纯合子中观察到的 Per1 mRNA 的减少和较早出现的原因。洛瑞等人（2000）提出CSNK1E在延迟基于转录翻译的自动调节环路中的负反馈信号方面发挥着重要作用，该自动调节环路构成了昼夜节律机制的核心。他们认为，由于 CSNK1E 是一种酶，因此它是影响昼夜节律、睡眠和时差反应以及昼夜节律调节下的其他生理和代谢过程的药物化合物的理想靶标。

酪蛋白激酶 I-ε 在调节动物 Per 蛋白的磷酸化和丰度方面发挥着重要作用。Ko 等人使用果蝇细胞培养系统（2002） 证明，doubletime 基因（CKI-ε 的果蝇同源物）促进 Per 的渐进磷酸化，导致泛素-蛋白酶体途径快速降解过度磷酸化的亚型。Slimb（603482） 是一种在泛素蛋白酶体途径中发挥作用的 F框/WD40 重复蛋白，优先与磷酸化 Per 相互作用并刺激其降解。slimb 的过度表达或 slimb 显性失活版本的时钟细胞中的表达会破坏果蝇的正常节律活动。科等人（2002） 得出结论，过度磷酸化的 Per 通过与 Slimb 相互作用而靶向蛋白酶体。

Vanselow 等人使用数学模型（2006） 预测不同的 PER 磷酸化事件可能导致相反的周期表型，并且对振荡成纤维细胞的研究证实，干扰 Per2（603426） 磷酸化的特定方面会导致短周期或长周期。范塞洛等人（2006） 得出的结论是，这个概念不仅解释了 FASPS 表型（604348），还解释了仓鼠中 tau 突变和果蝇中双重突变的影响。

Chiu 等人使用果蝇细胞和各种 Per 突变体（2011） 发现 Per 通过双重作用和脯氨酸定向丝氨酸激酶 Nemo（IKBKG; 300248） 逐渐磷酸化。Per 磷酸化在昼夜节律周期开始时从特定的丝氨酸簇开始，随着周期的进行，Per 在更远的位点进行双倍的磷酸化。

克鲁西亚特等人（2013） 鉴定出 DEAD box RNA 解旋酶 DDX3（300160） 作为 Wnt（参见 164820）-β-连环蛋白（116806） 网络的调节因子，在其中它充当 CK1-ε 的调节亚基：以 Wnt 依赖性方式，DDX3 结合 CK1-ε 并直接刺激其激酶活性，并促进支架蛋白散乱的磷酸化（参见 601365）。DDX3 是哺乳动物细胞中以及非洲爪蟾和秀丽隐杆线虫发育过程中 Wnt-β-连环蛋白信号传导所必需的。克鲁西亚特等人（2013） 得出的结论是，他们的结果表明激酶刺激功能扩展到其他 DDX 和 CK1 成员。

▼ 测绘

鱼等人（1995）通过荧光原位杂交将CSNK1E基因定位到22q12-q13。

▼ 动物模型

tau 突变是一种半显性常染色体等位基因，可显着缩短叙利亚仓鼠昼夜节律的周期长度。洛瑞等人（2000） 报道了使用遗传定向代表性差异分析对 tau 基因座进行分子鉴定，以定义仓鼠与小鼠和人类基因组的保守同线性区域。tau 位点由 CSNK1E 编码，CSNK1E 是果蝇昼夜节律基因 doubletime（dbt） 的同源物。野生型和 tau 突变型 CSNK1E 酶的体外表达和功能研究表明，突变型酶的最大速度和自磷酸化状态显着降低。此外，体外CSNK1E可以与哺乳动物PERIOD蛋白相互作用，并且突变酶缺乏磷酸化PERIOD的能力。洛瑞等人（2000） 得出结论，tau 是仓鼠 Csnk1e 的等位基因，并提出了一种突变导致突变动物中观察到的异常昼夜节律表型的机制。

孟等人（2008） 建立了 Csnk1e tau 突变体的小鼠模型，并观察到该突变以剂量依赖性方式缩短了行为的昼夜周期，但起到了功能获得性突变的作用。与野生型相比，Csnk1e 缺失小鼠的昼夜节律略有延长（分别为 24.0 小时和 23.6 小时）。无效等位基因杂合的小鼠表现与野生型相似。不对称耗氧量数据表明，tau 突变可能通过专门压缩周期的非活动阶段来加速该周期。从各种突变体中分离出的视交叉上神经元的记录显示放电率节律和行为之间存在显着相关性。尽管基因丢失并没有改变视交叉上神经元的基本电生理特性，但与野生型相比，tau 突变体细胞的放电速度加快。tau 突变通过促进 Per1（602260） 和 Per2（603426） 在昼夜节律早期的降解来发挥作用。tau 突变还加速了外周组织中昼夜节律计时的分子动力学，表明它在生物体中发挥着全局作用。