口面指综合征 I； OFD1

口腔-面部-指趾综合症，I 型
OFDS I
PAPILLON-LEAGE 和 PSAUME 综合症

口面指趾综合征 I（OFD1） 是由染色体 Xp22 上的 OFD1 基因（300170） 突变引起的。

CXORF5 基因突变还会导致 Simpson-Golabi-Behmel 综合征 2 型（GBS2; 300209） 和 Joubert 综合征 10（JBTS10; 300804）。

▼ 说明

I 型口面指综合征（OFD1） 的特征是面部、口腔和手指畸形，并作为 X 连锁显性病症遗传，在男性中具有致命性。牙槽嵴增厚和牙列异常（包括侧切牙缺失）是 OFD1 的其他特征。多达 40% 的病例也可能涉及中枢神经系统。尽管这些临床特征与其他形式的口面指综合征中报道的临床特征重叠，但 OFD1 可以通过其 X 连锁显性遗传模式和多囊肾病轻松地与这些特征区分开来，而多囊肾病似乎是 I 型特有的（Ferrante 等人总结） .，2001）。

由于 CXORF5 基因定位于初级纤毛的中心体和基体，OFD1 被认为是纤毛病（Chetty-John et al., 2010）。

▼ 临床特征

Papillon-Leage 和 Psaume（1954） 描述了 8 名患有遗传性综合征的女性患者，该综合征涉及口腔系带异常并伴有牙槽和舌裂。他们表示，之前只有 3 份关于该综合征的报告，并且迄今为止描述的所有患者均为女性。Papillon-Leage 和 Psaume（1954） 的 8 名患者的颅骨 X 光检查显示，颅骨、鼻窝、有时下颌骨不对称，眼眶距离增加，蝶鞍“显得异常”。对其中一个口腔粘连的组织学检查显示，结膜组织在狭窄而深的上皮内陷周围凝结。作者指出，尽管表型的严重程度各不相同，从简单的系带肥大伴外侧系带近中化到更明显的牙齿错位，但受累部位始终相同。该综合征经常伴有一系列特定的畸形，包括唇裂/腭裂、鼻翼软骨发育不全、手指畸形（如并指或三叉手）、家族性震颤和智力低下。Papillon-Leage 和 Psaume（1954） 包括了他们的 8 名患者的照片和详细的临床描述。在回顾其患者的临床特征以及他们在文献中确定的患者的基础上，Papillon-Leage 和 Psaume（1954） 扩展了 OFD I 的表型，包括伴有弥漫性脱发和干燥头发的面部皮肤颗粒状外观。他们认为单个尖牙或前磨牙的位置不正以及外侧系带肥大可能代表了这种疾病的最小形式，并回顾了受影响区域的胚胎发育。

戈尔林等人（1961）首先在英文文献中报道了这种情况。侧切牙和尖牙区域的下颌和舌头裂痕、面部和颅骨的其他畸形、手畸形（特别是并指、斜指、短指和偶尔的轴后多指）和智力低下是特征。其他包括小鼻孔、有错构瘤的分叶状舌头、特别不规则和不对称的腭裂、异常增生的口腔系带、耳廓上短暂的多发性粟丘疹和点状脱发。异常的口腔系带似乎会导致下颌、舌头和上唇裂开。

哈罗德等人（1976） 在一位受影响的 48 岁女性中观察到双侧多囊肾和肾功能衰竭，并注意到有关此特征的其他报告。唐奈等人（1987） 报道了一个 3 代家庭中有 5 名女性患有 OFD I。一些家庭成员被认为患有常染色体显性多囊肾病，但对先证者的检查得出了正确的诊断。康纳彻等人（1987） 报道了一名患有 OFD I 的女孩，她在 17 岁时就出现了肾功能衰竭，并且双侧可触及肾脏肿块。她母亲患有与多囊肾相关的 OFD I，但其肾功能正常。通过计算机断层扫描可证实先证者胼胝体发育不全。她的智商约为70，从小就有明显的构音障碍和步态笨拙。安伦等人（1984） 认为手脚骨骼的不规则矿化是 OFD I 区别于 OFD II（252100） 的一个重要特征。在严重的 OFD I 病例中描述了大脑畸形。

托夫吉等人（1985） 发现了 OFD I 中多种中枢神经系统畸形的报告，并在一个个人研究的病例中描述了这些发现。古德希普等人（1991） 描述了一个 3 代家庭，其中 3 名女性表现出 OFD I 的轻微特征，第三代出生了一名严重受影响的男性。该男性表现出双侧拇趾重复（这一特征被认为是 OFD II 的诊断特征）和房室间隔缺损。以前在 OFD I 中没有报道过心脏缺陷，但在 OFD II 中发现了心脏缺陷。古德希普等人（1991） 认为 OFD I 和 OFD II 在表型上并不不同，常染色体隐性基因座的情况值得重新检查。他们敦促，当一名男性新生儿出现 OFD 特征时，他的母亲应该仔细检查，然后再推测他患有 OFD II。

萨利纳斯等人（1991） 报告了 6 名受影响的美国黑人女性和 2 名先前报告的黑人患者的变异性。8 人中只有 2 人患有腭裂，且没有上唇中线；在白人中，80% 患有腭裂，45% 患有上唇中线裂。一半的黑人患者出现多囊肾。Lipp 和 Lubit（1990） 报告了对受影响的黑人母女进行多年追踪的病例。

拉拉尔德·德卢纳等人（1992） 描述了一名被归类为 OFD I 的 11 个月大女孩，其特征包括腭裂、悬雍垂裂、舌裂、系带多处肥大、面部、头皮和耳朵上多处粟丘疹、额叶隆起、距离过远、舌根发育不全。鼻翼软骨、小颌和手部双侧短指。她还患有弥漫性、非疤痕性脱发，头发又硬又干。放射线和超声检查结果正常，她的精神运动发育适合她的年龄。

临床变异性

口面指综合征的其他临床形式已被描述并编号为 OFD2 至 OFD11。古列里等人（2007） 提到了另外 2 种可能的形式：OFD12 伴有脊髓脊膜膨出、Sylvius 导水管狭窄和心脏异常（Moran-Barroso et al., 1998），OFD13 伴有精神症状、癫痫和脑白质疏松症的脑 MRI 发现（德格纳等人，1999）。OFD 的其他形式（例如 OFD14-OFD18）根据基因型进行编号。

Toriello（2009） 指出 OFD 综合征和纤毛病之间有许多表型相似之处，并提出许多（如果不是全部）OFD 综合征可能是由纤毛蛋白突变引起的。

布鲁尔等人（2017）回顾了国际队列中的 155 个 OFD 病例，并指出，尽管 OFD 综合征最初被分为 13 种临床亚型，但鉴于广泛的临床和分子异质性，以及多种重叠的纤毛病，例如Joubert 综合征（见 213300）、Meckel 综合征（见 249000）、Bardet-Biedl 综合征（见 209900）、短肋多指综合征（见 208500）和肾痨（见 256100）。布鲁尔等人（2017） 提出了仅限于 3 种最常见且明确的亚型的 OFD 分类，涉及肾脏疾病/胼胝体发育不全、胫骨发育不良和磨牙征的临床特征，并根据基因型进行进一步分类；然而，他们表示，详细的分类极其复杂，对于此类临床和遗传异质性较高的疾病几乎没有什么用处。

▼ 其他特点

切蒂-约翰等人（2010） 强调，OFD1 患者除了多囊肾外，还可能患上肝脏和胰腺纤维囊性疾病。他们报告了 2 名无关的女性在出生时被诊断患有 OFD1，她们成年后就出现内脏受累。第一位患者在 29 岁时出现严重高血压，并在 35 岁时发现肝酶轻度升高。腹部超声检查显示肝内胆管多发囊性扩张、胰腺囊肿和双肾大量巨囊肿。她没有胰腺功能不全的证据。第二位患者 25 岁时出现与囊性肾相关的腹痛，并在 30 岁出头时出现高血压。37 岁时，她出现轻度肝肿大、肝内胆管扩张和串珠，并有肝纤维化迹象。她还有明显的蛋白尿。Chetty-John 等人对文献中报道的 35 名 OFD1 患者进行了回顾（2010） 发现所有人都患有多囊肾病，20 名接受评估的人中有 9 人（45%） 患有多发性肝大囊肿，17 人接受评估的人中有 5 人（29%） 患有胰腺大囊肿。囊肿患者的年龄范围为15至38岁。研究结果与 OFD1 是一种纤毛病一致，影响胆管和肾小管的发育和维持。切蒂-约翰等人（2010） 建议定期监测 OFD1 患者的内脏受累情况。

▼ 遗传

所有病例（下文提到的例外）均为女性。一名被报告为假定 OFD I 综合征的男性（Kushnick 等，1963）可能患有 OFD II 或 XXY Klinefelter 综合征。多吉等人（1964）报道了一个有 15 名受影响女性的亲属。其中8人的染色体研究没有发现任何异常。瓦尔曼等人（1966） 描述了一位 XXY 男性的情况。这极大地强化了遗传是男性致死性X连锁显性遗传的观点。色素失禁（308300）和局灶性真皮发育不全（305600）具有相同的遗传性。Melnick 和 Shields（1975） 提出，由于杂合子的电离作用，存在一定的雌性致死率。

Fuhrmann 和 Vogel（1960） 描述了一名女婴的唇腭裂和并指，以及母亲的部分表现（并指、手指畸形和舌尖裂开）。唇裂位于正中。他们引用了这种综合征的其他病例，并提出常染色体显性遗传。随后富尔曼等人（1966） 得出的结论是，这是一个 OFD 综合征的病例，并且遗传是 X 连锁显性的，在男性中具有致死性。瓦约等人（1968） 描述了一个非凡的谱系，其中 10 只雌性患有 OFD。这位祖母和她的 9 个孙女以及 3 个未受影响的儿子都患有 OFD。9 名受影响者包括 3 名携带者男性的所有女儿。作者接受了半合子雄性中 X 连锁显性和致死性的解释，该解释已应用于之前发表的谱系。然而，此外，为了解释这个特定家族的发现，他们假设 OFD 基因位于 X 染色体的末端片段上，与 Y 染色体的片段同源，并且 3 个携带者男性遗传了一条 Y 染色体，该染色体在以某种方式掩盖了 OFD 基因的表达。

科恩等人（1981） 报道了一位 47,XXX 女性发生 OFD I。

斯霍特勒苏克等人（1999） 报道了 OFD I 不一致的同卵双胞胎女孩。单卵性得到胎盘病理学（单绒毛膜双羊膜）和分子研究的支持，产生的双卵性概率小于 1 x 10（-6）。受影响的双胞胎患有口腔异常，包括正中唇裂、腭裂、分叶状错构舌、异常增生的口腔系带、牙槽切迹和缺失侧切牙。面部表现包括外眦赘皮、鼻翼发育不全和短暂性新生儿面部粟丘疹。该患者的手指短且偏斜，并伴有部分皮肤并指。10 岁时，她还没有出现中枢神经系统或肾脏问题。X 失活研究显示，双胞胎的淋巴母细胞中存在相似的 X 失活模式。斯霍特勒苏克等人（1999） 得出的结论是，倾斜的 X 失活不太可能是造成不一致的原因，他们认为这更有可能是由于受影响的双胞胎中的合子后突变所致。

▼ 测绘

羽毛等人（1997） 对 2 个 OFD I 家族进行了连锁研究，其中临床病程主要是需要透析和移植的多囊肾病。他们能够将这种疾病定位到 X 染色体短臂（Xp22.3-p22.2） 上的一个区域，跨度为 19.8 cM，两侧是标记 DXS996 和 DX7S105 的交叉。使用 KAL1 基因（300836） 内的标记进行的“仅受影响”分析中，最大 lod 得分为 3.32（theta = 0.0），从而确认了 OFD1 基因在 Xp/Xp 上的位置。X 染色体的其余部分被受影响个体中的重组体排除。这些发现的重要性包括这种男性致命性疾病与 X 染色体的明确分配以及人类多囊肾病的进一步基因座的定位（另见 173900）。此外，该图谱表明 OFD1 可能的小鼠模型是 X 连锁显性 Xpl 突变体，其中发生多指和肾囊性疾病。Xpl 对应到小鼠 X 染色体的同源区域（Sweet 和 Lane，1980）。Feather 等人报告了其中一个家庭的完整临床细节（1997）；Donnai 等人描述了另一个家庭（1987）。

通过连锁分析，马尔科姆等人（1997） 证明 OFD1 基因座位于 Xp22.3-p22.2。使用 KAL1 基因内的标记获得 theta = 0.0 时的最大 lod 分数为 3.32。他们建议将 Xpl 小鼠作为可能的模型；该突变对应到小鼠 X 染色体的同源区域。

通过连锁研究，Gedeon 等人（1999） 将包含 OFD1 基因的物理间隔缩小到 12 Mb。他们建议，他们研究中定义的侧翼标记可用于临床典型 OFD I 型家庭中女性胎儿的产前诊断。

▼ 分子遗传学

为了鉴定负责 OFD I 的基因，Ferrante 等人（2001） 分析了对应到 Xp22 关键区域的几个转录本，发现了 CXORF5 基因的突变（参见 300170.0001-300170.0003）。他们分析了 3 个家族性和 4 个散发性 OFD I 病例。对家族性病例的分析揭示了错义突变、19 bp 缺失和导致移码的单个碱基对缺失。在零星病例中，他们发现了错义（从头）、无义、剪接位点和移码突变。对小鼠胚胎组织切片的 RNA 原位研究表明，Ofd1 受到发育调节，并在 OFD I 综合征受影响的所有组织中表达。因此，CXORF5 在这种特定疾病中的参与证明了该基因在人类发育中的重要作用。

Rakkolainen 等人在 4 个患有 OFD1 的芬兰家庭的 8 名受影响女性成员中（2002）鉴定了OFD1基因中4个不同突变的杂合性（参见例如300170.0004和300170.0005）。

Morisawa 等人在一名患有散发性 OFD1 的日本女性中进行了研究（2004） 在 OFD1 基因（300170.0006） 的同一等位基因上发现了 2 个缺失。双重缺失最可能的原因被认为是同源序列之间的2次不等重组。

布鲁尔等人（2017） 报告称，来自国际队列的 115 例 OFD 指数病例中有 59 例（51%） 具有涉及 OFD1 基因的致病 SNV 或 CNV。

▼ 基因型/表型相关性

索文-罗宾内特等人（2006） 报道了来自 16 个法国和比利时家庭的 25 名患有 OFD I 的女性。在来自 11 个家庭的 16 名患者中发现了 CXORF5 基因的 11 个新突变。肾囊肿与剪接位点突变相关，智力低下与外显子 3、8、9、13 和 16 的突变相关，牙齿异常与卷曲螺旋结构域的突变相关。23 名患者中有 7 名（30%） 表现出非随机 X 失活。

▼ 动物模型

费兰特等人（2009） 研究了 Ofd1 在斑马鱼胚胎发育过程中的功能。在野生型胚胎中，Ofd1 mRNA 广泛表达，并且 Ofd1-绿色荧光蛋白（GFP）融合定位于中心体/基体。使用反义吗啉破坏 Ofd1 会导致体轴弯曲、脑积水和水肿。大脑、心脏和内脏的偏侧性是随机的，这可能是纤毛较短、轴丝中断和库普弗囊泡中囊泡内液流扰乱的结果。注射 Ofd1 反义吗啉代的胚胎也表现出会聚延伸缺陷，这种缺陷因 Slb/Wnt11（603699） 或 Tri/Vangl2（600533） 的缺失而增强，这两种蛋白在非经典 Wnt/平面细胞极性途径中发挥作用。Vangl2 和 Ofd1 功能丧失胚胎中原肾肾小球中线融合受到损害。作者得出结论，Ofd1 是斑马鱼纤毛运动和功能所必需的，支持数据表明 Ofd1 对于小鼠初级纤毛功能至关重要。此外，Ofd1 对于原肠胚形成过程中的聚合延伸非常重要，这与连接初级纤毛和非经典 Wnt/平面细胞极性信号传导的数据一致。

祖洛等人（2010） 培育了 Ofd1 基因肾脏特异性失活的小鼠品系，从而形成了肾囊性疾病和肾功能进行性损伤的可行动物模型。初级纤毛最初形成，然后在囊肿发生后消失，这表明初级纤毛的缺失可能是肾囊肿病的结果而不是主要原因。免疫荧光和蛋白质印迹分析揭示了扩张和非扩张肾脏结构中哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR；601231）通路的上调。与未经治疗的突变小鼠相比，用 mTOR 途径的特异性抑制剂雷帕霉素治疗可显着减少肾囊肿的数量和大小，并降低囊肿指数。作者得出的结论是，模型中该通路的失调是 mTOR 依赖性的。