ERB-B2 受体酪氨酸激酶 4； ERBB4

V-ERB-B2 禽类红细胞白血病病毒癌基因同源物 4
癌基因 ERBB4
酪氨酸激酶型细胞表面受体 HER4

HGNC 批准的基因符号：ERBB4

细胞遗传学位置：2q34 基因组坐标（GRCh38）：2:211,375,717-212,538,802（来自 NCBI）

▼ 说明

HER4/ERBB4 基因是 I 型受体酪氨酸激酶亚家族的成员，该亚家族包括 EGFR（131550）、ERBB2（164870） 和 ERBB3（190151）。它编码 ​​NDF/heregulin 受体（NRG1; 142445）（Takahashi 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

Srinivasan 等人使用原位杂交和免疫组织化学分析（1998）表明Erbb4在成年和胎儿小鼠组织中广泛表达。胃肠道、泌尿道、生殖道和呼吸道的内层上皮以及皮肤、骨骼肌、循环、内分泌和神经系统中表达强烈。发育中的大脑和心脏表达高水平的 Erbb4。

▼ 测绘

Zimonjic 等人在荧光原位杂交中使用人类 cDNA 探针（1995） 将 ERBB4 基因定位到染色体 2q33.3-q34。该发现证实，ERBB4 基因与相关的 EGFR、ERBB2 和 ERBB3 基因一样，位于同源基因和胶原蛋白基因位点附近。

Gross（2013） 根据 ERBB4 序列（GenBank BC112199） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 ERBB4 基因对应到染色体 2q34。

▼ 基因功能

神经调节蛋白及其受体（ERBB 蛋白酪氨酸激酶）对于神经元发育至关重要。黄等人（2000） 报道 ERBB4 在突触后密度中富集并与 PSD95 相关（602887）。PSD95 的异源表达增强了 ERBB4 和 MAP 激酶的 NRG（142445） 激活（参见 176948）。相反，抑制神经元中 PSD95 的表达会减弱 NRG 介导的 MAP 激酶激活。PSD95 与 2 个 ERBB4 分子形成三元复合物，表明 PSD95 促进 ERBB4 二聚化。最后，NRG 抑制了海马 CA1 区长时程增强的诱导，而不影响基础突触传递。因此，NRG 信号传导可能是突触信号并受 PSD95 调节。黄等人（2000） 得出结论，NRG 信号在成人中枢神经系统中的作用可能是突触可塑性的调节。

加西亚等人（2000） 发现 Erbb4 和 Psd95 从大鼠前脑裂解物中免疫共沉淀，并且直接相互作用是通过 Erbb4 的 C 末端介导的。对培养的大鼠海马细胞的免疫荧光研究表明，Erbb4 与 Psd95 和 NMDA 受体共定位于神经元突触后位点。研究结果表明，某些 ERBB 受体与其他受体相互作用，并且可能在活动依赖性突触可塑性中发挥重要作用。

ERBB4是一种跨膜受体酪氨酸激酶，调节细胞增殖和分化。结合其配体调蛋白或通过 TPA 激活蛋白激酶 C（参见 176960）后，ERBB4 胞外域被金属蛋白酶裂解。倪等人（2001）报道了随后的γ-分泌酶裂解，从膜上释放ERBB4胞内结构域并促进其易位至细胞核。化学抑制剂或显性失活早老素可防止 γ 分泌酶裂解（104311）。γ-分泌酶的抑制也阻止了调蛋白对生长的抑制。倪等人（2001） 得出结论，ERBB4 的 γ-分泌酶裂解可能代表受体酪氨酸激酶介导的信号传导的另一种机制。

通过免疫沉淀分析，Diamonti 等人（2002） 表明 NRDP1（RNF41; 620051） 与 ERBB3 和 ERBB4 受体特异性相互作用，且相互作用与受体激活状态无关。当在 COS7 细胞中共表达时，NRDP1 和 ERBB3 广泛共定位，并且 NRDP1 表达特异性诱导 ERBB3 从细胞表面重新分布到含有 NRDP1 的细胞内区室。进一步分析表明，NRDP1 诱导 COS7 细胞中 ERBB3 和 ERBB4 受体水平的抑制。与人 NRDP1 C 端 183 个氨基酸相对应的多肽通过充当 NRDP1 介导过程的显性失活抑制剂，干扰 ERBB3 去除并增强 MCF7 细胞中的神经调节蛋白信号传导。

梅蒙等人（2004） 使用实时 PCR 定量 88 名膀胱癌患者活检组织中 NRG1、NRG2（603818）、NRG3（605533） 和 NRG4（610894） 及其受体 HER3 和 HER4 的表达。他们在 91% 的膀胱癌病例中检测到 NRG4 表达，与浅表肿瘤相比，浅表浸润性肿瘤活检中的表达显着较低，表明 NRG4 表达在膀胱癌进展过程中早期丧失。NRG4 下调与肿瘤的阶段、分级和类型密切相关。HER3、HER4 和 NRG4 表达增加与更好的生存相关。HER3 和 HER4 与 NRG4 的共表达与生存具有更好的相关性（分别为 p = 0.0034 和 p = 0.0080）。

Sardi 等人使用转染的小鼠和人类细胞（2006） 发现，在 NRG1 诱导的 ERBB4 激活和早老素依赖性裂解后，ERBB4 胞内结构域与信号蛋白 TAB2（MAP3K7IP2; 605101） 和辅阻遏物 NCOR（600849） 形成复合物。该复合物易位至未分化的大鼠神经前体细胞的细胞核，并通过抑制神经胶质基因的转录来抑制其分化为星形胶质细胞。与这一观察结果一致，皮质星形发生在 Erbb4 敲除小鼠中提前发生，并且这种表型可以通过重新表达人类 ERBB4 的可裂解亚型来挽救，但不能通过重新表达不可裂解的 ERBB4 亚型来挽救。

洛佩兹-本迪托等人（2006） 发现小鼠丘脑皮质投射（前脑最突出的束之一）的发育依赖于 GABA 能神经元从外侧神经节隆起到内侧神经节隆起的早期切向迁移。这种迁移对于形成丘脑皮质轴突（TCA）穿过端脑的许可走廊至关重要。Erbb4 和 2 种不同的 Nrg1 同工型 CRD-Nrg1 和 Ig-Nrg1 控制 TCA 在端脑中的引导。

在精神分裂症中可能的作用

哈恩等人（2006） 发现，从精神分裂症患者（181500） 获得的死后前额皮质组织切片表明，与对照组相比，NRG1 诱导的 ERBB4 激活显着增加，尽管这 2 种蛋白质的水平相似。精神分裂症受试者的组织也显示 ERBB4-PSD95 相互作用增加，尽管这一发现与 ERBB4 刺激无关。与对照组相比，精神分裂症受试者中 NRG1 诱导的 NMDA 受体（参见例如 GRIN1；138249）激活抑制更为明显，这与增强的 NRG1-ERBB4 信号传导一致。这些发现与 NMDA 受体功能低下可能在精神分裂症中发挥作用的假设是一致的。

Li 等人利用人类构建体和 RNA 干扰来对抗内源性大鼠蛋白（2007） 证明 ERBB4 受体作为 NRG1 的突触后靶标，在兴奋性突触结构和功能的活动依赖性成熟和可塑性中发挥关键作用。突触活动导致 ERBB4 激活并招募到突触中。过度表达的 ERBB4 选择性增强 AMPA 突触电流并增加树突棘大小。阻止 NRG1/ERBB4 信号传导会破坏突触受体的稳定性，并导致突触 NMDA 电流和棘的丢失。李等人（2007） 得出结论，正常活动驱动的谷氨酸突触发育受到 NRG1/ERBB4 信号传导遗传缺陷的损害，导致谷氨酰胺能功能减退。这些发现将精神分裂症中提出的效应器联系起来：NRB1/ERBB4 信号传导扰动、神经发育缺陷和谷氨酸能功能减退。

吴等人（2007） 表明 Erbb4 定位于大鼠前额皮质的 GABA 能末端。使用内源性啮齿动物蛋白和外源性人类构建体进行的研究表明，NRG1 在调节 GABA 能传递中发挥着作用。这种效应被啮齿动物 Erbb4 的抑制或突变所阻断，表明 ERBB4 参与其中。总而言之，结果表明 NRG1 通过突触前 ERBB4 受体调节 GABA 能传递，从而确定了 NRG1 的新功能。吴等人（2007） 表明，由于 NRG1 和 ERBB4 都已成为精神分裂症的易感基因，这些观察结果可能表明该疾病中异常 GABA 能神经传递的机制。

法扎里等人（2010） 表明，Nrg1 和 ErbB4 信号传导通过细胞自主调节特定含 GABA 中间神经元的连接来控制哺乳动物大脑皮层中抑制电路的发育。与支持这些基因在锥体细胞之间兴奋性突触的形成和功能中发挥作用的观点相反，Fazzari 等人（2010） 发现小鼠新皮质和海马中的 ErbB4 表达很大程度上局限于某些类型的中间神经元。特别是，ErbB4 由许多表达小白蛋白（168890） 的吊灯细胞和篮细胞表达，在这些细胞中它定位于轴突末端和接受谷氨酸能输入的突触后密度。体外和体内的功能获得和丧失实验表明，ErbB4 细胞自主促进锥体细胞上轴突抑制性突触的形成，并且该功能可能由 Nrg1 介导。此外，含有 GABA 的中间神经元中的 ErbB4 表达调节这些细胞树突上兴奋性突触的形成。相比之下，ErbB4 对于锥体神经元之间的兴奋性传递来说是可有可无的。法扎里等人（2010） 得出结论，Nrg1 和 ErbB4 信号传导对于出生后皮质中 GABA 介导的回路的连接是必需的，这为这些基因参与精神分裂症的病因学提供了新的视角。

NMDAR 功能低下被认为是精神分裂症患者过度 NRG1-ErbB4 信号传导的一个关键有害后果。Pitcher 等人使用小鼠海马切片的全细胞记录（2011） 发现 Nrg1-β-ErbB4 信号传导阻断 Src（190090） 激酶诱导的 NMDAR 兴奋性电流增强。然而，该信号通路并不影响基础NMDAR功能。在前额皮质的锥体细胞中也观察到了类似的结果。Nrg1-β 还可以阻止 θ 爆发刺激引起的突触传递的长期增强。该研究确定 Src 是 Nrg1-β-ErbB4 信号通路的下游靶标，并表明 Src 活性是调节突触可塑性的重要步骤。

▼ 分子遗传学

肌萎缩侧索硬化症 19

Takahashi 等人在 3 名患有迟发性肌萎缩侧索硬化症 19（ALS19; 615515） 的日本同胞中（2013） 鉴定了 ERBB4 基因中的杂合错义突变（R927Q; 600543.0001）。该突变是在排除几个已知的 ALS 相关基因的突变后通过全基因组测序发现的。对 364 例家族性 ALS 和 818 例散发性 ALS 病例中的 ERBB4 基因进行测序，鉴定出 1 名加拿大家族性 ALS 患者也携带杂合 R927Q 突变，以及一名日本散发性 ALS 患者携带不同的从头杂合错义突变（R1275W; 600543.0002）。具有 R927Q 突变的患者在 60 至 70 岁之间出现典型的上下运动神经元变性，而具有 R1275W 突变的患者在 45 岁时发病较早。 COS-7 细胞的体外功能表达研究表明与野生型相比，突变型 ERBB4 蛋白在 NRG1 刺激后的自磷酸化降低。研究结果表明，神经调节蛋白-ERBB4 通路的破坏与 ALS 的发病机制有关。

在精神分裂症中可能的作用

西尔伯伯格等人（2006） 在一项针对 59 名德系犹太人患者和 130 名对照者的研究中，发现了包含 ERBB4 基因外显子 3 中 3 个 SNP（rs707284、rs839523 和 rs7598440）的连锁不平衡区块，该区块与精神分裂症（181500） 显着相关。相关性最强的单倍型使疾病发生的优势比为 2.18。对 77 例人脑的死后 RT-PCR 分析显示，与对照组相比，精神分裂症患者的 CYT-1 和 JM-a ERBB4 异构体的表达增加。西尔伯伯格等人（2006） 得出结论，NRG1 和 ERBB4 是与精神分裂症有关的生物通路的组成部分，可能是通过影响神经元迁移并导致皮质连接的改变。

在黑色素瘤中的可能作用

普里克特等人（2009） 对皮肤转移性黑色素瘤中的蛋白酪氨酸激酶基因家族进行了突变分析（155600）。他们鉴定了影响 19 种蛋白酪氨酸激酶激酶结构域的 30 个体细胞突变，随后评估了编码这 19 种蛋白酪氨酸激酶的基因的整个编码区，以了解 79 个黑色素瘤样本中的体细胞突变。普里克特等人（2009） 在 19% 的黑色素瘤个体中发现了 ERBB4 突变，并在 10% 的黑色素瘤个体中发现了另外 2 种激酶（FLT1, 165070 和 PTK2B, 601212）的突变。普里克特等人（2009） 检查了 ERBB4 中的 7 个错义突变，发现它们导致激酶活性和转化能力增加。在 shRNA 介导的 ERBB4 敲低或用 ERBB 抑制剂拉帕替尼治疗后，表达突变 ERBB4 的黑色素瘤细胞生长减少。

▼ 动物模型

ErbB4 -/- 小鼠胚胎发育三叉神经节和膝状/耳蜗前庭神经节，它们相互移位并显示轴突错误投射（Gassmann 等，1995）。戈尔丁等人（2000）发现这些形态变化与后脑源性颅神经嵴细胞亚群的异常迁移相关。异常迁移还伴随着 HoxB2（142967） 基因表达的明显下调。通过移植实验，戈尔丁等人（2000） 确定神经嵴细胞只有在移植到突变胚胎中时才会偏离其正常途径，这表明宿主环境中的 ErbB4 信号传导提供了神经嵴细胞正确迁移所必需的模式信息。

陈等人（2003） 培育出转基因小鼠，该小鼠特异地在非髓鞘雪旺细胞中表达显性失活的 ErbB4 受体。突变小鼠出现了进行性周围神经病变，其特征是广泛的雪旺细胞增殖和死亡、无髓鞘轴突的丧失以及明显的冷热疼痛不敏感。在后期阶段，突变小鼠表现出 C 纤维背根神经节神经元的丧失。研究结果表明，NRG1-ErbB4 信号系统有助于无髓鞘感觉轴突和无髓鞘雪旺细胞之间的相互作用，这对于雪旺细胞和 C 纤维感觉神经元的存活至关重要。

安东等人（2004） 发现 ERBB4 在大鼠室下区（SVZ） 和吻端迁移系统（RMS） 的神经前体细胞中高水平表达，这些神经前体细胞注定会成为嗅觉中间神经元。在神经胶质细胞亚群中也检测到了 ERBB4。中枢神经系统中 ErbB4 基因定向缺失的小鼠表现出 SVZ 和 RMS 的细胞紊乱以及嗅觉中间神经元的分布和分化改变。在体内，与野生型细胞相比，从突变小鼠中移植的细胞无法形成迁移神经元链，并且表现出方向性受损。安东等人（2004） 得出结论，ERBB4 在 RMS 神经母细胞切向迁移和嗅觉神经元间放置中发挥作用。

火焰等人（2004） 发现缺乏神经 Erbb4 表达的小鼠出生后皮层和海马中 GABA 阳性神经元的数量减少。他们确定 Nrg1 是来自内侧神经节隆起的 GABA 能中间神经元的神经引导分子。因此，弗莱姆斯等人（2004） 将 Erbb4 突变小鼠中 GABA 能神经元的丧失归因于这些中间神经元向新皮质的异常迁移。

埃舍尔等人（2005） 证明，在小鼠肌肉中缺乏神经调节蛋白受体 ErbB2（164870） 和 ErbB4 的情况下，可以形成神经肌肉接头（NMJ）。然而，突触后分化是由 agrin 诱导的（103320）。埃舍尔等人（2005） 因此得出结论，神经调节蛋白向肌肉发出信号并不是 NMJ 形成所必需的。神经调节蛋白信号对肌肉的影响可能是通过施万细胞间接介导的。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 肌萎缩侧索硬化症 19
ERBB4, ARG927GLN

Takahashi 等人在 3 名患有迟发性肌萎缩侧索硬化症 19（ALS19; 615515） 的日本同胞中（2013） 鉴定了 ERBB4 基因中的杂合 c.2780G-A 转变，导致酪氨酸激酶结构域中高度保守的残基处的 arg927 至 gln（R927Q） 取代。该突变是在排除几个已知 ALS 相关基因的突变后通过全基因组测序发现的，并且与连锁分析一致。该突变不存在于 1000 个基因组计划或 NHLBI 外显子组测序计划数据库中，也不存在于包含日本人群 41 个全基因组和 1,408 个外显子组的内部数据库中。在 477 个日本对照品中也没有发现它。对 364 例家族性 ALS 和 818 例散发性 ALS 病例的 ERBB4 基因进行测序，发现 1 名患有家族性 ALS 的加拿大人也携带杂合 R927Q 突变。190 名加拿大对照者中不存在这种突变；然而，不可能进行家庭隔离分析。单倍型分析表明，这些家庭共享不同的单倍型，反对创始人效应。COS-7 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型 ERBB4 蛋白在 NRG1 刺激后自磷酸化降低。携带 R927Q 突变的患者在 60 至 70 岁之间出现典型的上下运动神经元变性。

.0002 肌萎缩侧索硬化症 19
ERBB4、ARG1275TRP

Takahashi 等人在一位患有散发性 ALS19（615515） 的日本人中（2013） 在 ERBB4 基因中发现了一个从头杂合的 c.3823C-T 转换，导致在多个磷酸化位点附近的 C 端结构域中高度保守的残基处发生 arg1275 到-trp（R1275W） 的取代，介导下游信号通路。该突变不存在于 1000 个基因组计划或 NHLBI 测序计划数据库中，也不存在于包含日本人群 41 个全基因组和 1,408 个外显子组的内部数据库中。在 477 个日本对照品中也没有发现它。该患者是从 364 例家族性 ALS 病例和 818 例散发性 ALS 病例组成的大型队列中确定的，其中 ERBB4 进行了测序。COS-7 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型 ERBB4 蛋白在 NRG1 刺激后自磷酸化降低。患者在 45 岁左右出现典型的上下运动神经元变性。