联合氧化磷酸化缺陷 32; COXPD32

有证据表明联合氧化磷酸化缺陷 32（COXPD32） 是由染色体 16q13 上 MRPS34 基因（611994） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

联合氧化磷酸化缺陷 32 是一种常染色体隐性神经退行性疾病，其特征是婴儿期精神运动发育迟缓和发育退化。受影响的个体有多种不同的症状，包括言语不佳或缺失、无法行走和运动异常。脑成像显示基底节和脑干中的 T2 加权异常与 Leigh 综合征一致（256000）。患者细胞显示线粒体呼吸链复合物 I、III 和 IV 的活性降低，以及线粒体翻译受损（Lake 等人，2017 年总结）。

有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

莱克等人（2017） 报道了来自 4 个无关家庭的 6 名 COXPD 患者。两个家庭有波多黎各血统，1 个是意大利人，1 个是法国人。5 名患者在出生后 4 至 6 个月内出现发育迟缓和神经发育退化。第六个孩子（患者S4）在10日龄时出现喂养不良和神经系统症状，例如没有目光接触、肌张力减退、肌张力障碍和下肢锥体综合征；他在 8.5 个月大时去世。另一个孩子（S1），父母是意大利近亲所生，表现出喂养不良、烦躁、嗜睡和间歇性呼吸异常；他九个月大时就去世了。其他孩子都还活着，年龄在 2 岁到 17 岁之间。所有患者都有相似的病程，伴有轴性肌张力减退、精神运动发育迟缓，通常伴有里程碑的退化或丧失、无法行走、言语不佳或缺失以及运动异常，包括震颤、痉挛、舞蹈手足徐动、运动亢进、反射亢进和肌张力障碍。更多变化的特征包括眼球运动失调、外斜视、斜视、眼球震颤、脊柱后侧凸和轻度关节挛缩。两姐妹患有严重的小头畸形（-8 SD）和粗糙的面部特征，1 名患者患有视神经萎缩并伴有中心视力丧失。所有患者的脑成像均显示脑干和基底神经节存在异常 T2 加权信号，与 Leigh 综合征一致。肌肉活检显示线粒体呼吸复合物 I、III 和 IV 的活性不同程度降低。实验室研究显示血清和脑脊液乳酸增加。1 名患者的脑部尸检显示神经纤维稀疏、血管增生和神经胶质增生，影响脑干、小脑下脚、中脑、基底神经节和丘脑。

▼ 遗传

Lake等人报道的COXPD32在家族中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Lake 等人在来自 4 个不相关家庭的 6 名患有 COXPD32 的患者中（2017） 鉴定了 MRPS34 基因（611994.0001-611994.0004） 中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者细胞的 MRPS34 蛋白水平降低，与功能丧失一致，线粒体呼吸复合物 I、III 和 IV 的活性不同程度降低，以及线粒体翻译缺陷。患者细胞显示小线粒体核糖体亚基蛋白的水平和组装降低，而大亚基保留；这些发现与小亚基的不稳定一致。野生型 MRPS34 的表达挽救了这些细胞缺陷。