微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶 3; MAST3

KIAA0561

HGNC 批准的基因符号：MAST3

细胞遗传学位置：19p13.11 基因组坐标（GRCh38）：19:18,097,778-18,151,687（来自 NCBI）

▼ 说明

MAST3 基因编码丝氨酸/苏氨酸激酶 MAST 家族的成员，该家族共享高度保守的 STK 和 PDZ 结构域（Spinelli 等人总结，2021）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998）克隆了 MAST3，他们将其命名为 KIAA0561。该转录本在其 3 素数 UTR 中包含重复元件，推导的 1,308 个氨基酸蛋白与小鼠 Mast205（MAST2; 612257）和人 MAST4（618002）具有显着相似性。RT-PCR 在所有检查的组织中检测到可变的 MAST3 表达，其中肾脏、大脑和小肠中的水平最高。

Garland 等人通过 RT-PCR 和 Northern blot 分析（2008）表明Mast3在大鼠脑、脾、肺、肝和肾中表达。大鼠脑原位杂交显示 Mast3 在海马、尾壳核、大脑皮层和纹状体中表达。在纹状体中，Mast3 在中等多刺投射神经元中表达，但在神经胶质细胞中不表达。

Spinelli 等人使用来自发育中的人类大脑的 Brainspan 图集的大量 RNA-seq 数据（2021）发现 MAST3 的表达在受孕后 26 周增加，并在出生后继续增加。MAST3 表达仅限于人类皮质中的兴奋性神经元。

▼ 基因功能

瓦连特等人（2005）表明人 PTEN（601728）的 C 末端尾部与大鼠 Magi2（606382）、Magi3 和 Dlg（DLG1; 601014）、小鼠 Sast（MAST1; 612256）和 Mast205 以及人的 PDZ 结构域结合MAST3。PTEN 与 Magi2 的相互作用增加了 PTEN 蛋白的稳定性，PTEN 与 MAST 激酶的相互作用促进了这些激酶对 PTEN 的磷酸化。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1998）将 MAST3 基因定位到 19 号染色体。

Stumpf（2022）根据 MAST3 序列（GenBank AB011133）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 MAST3 基因对应到染色体 19p13.11。

▼ 分子遗传学

Spinelli 等人在 11 名患有发育性和癫痫性脑病 108（DEE108; 620115）的无关患者中进行了研究（2021）鉴定了 5 种不同的杂合错义突变，它们都发生在高度保守的 STK 结构域（612258.0001-612258.0005）中。在外显子组测序鉴定出突变后，通过国际合作和 GeneMatcher 计划确定了这些患者。除 1 例外，其余所有均被证明是从头发生的；没有针对 44 岁男性（患者 8）进行隔离研究。gnomAD 数据库中不存在任何突变。HEK293 细胞中 4 个变体的体外功能表达研究表明，与野生型相比，所有变体均导致蛋白质水平略有下降，但保持了 MAST3 底物 ARPP16 的充分磷酸化（参见 605487）。当表达水平标准化时，与野生型相比，变体显示出增加的磷酸化活性，这与可能的功能获得效应一致。斯皮内利等人（2021）假设 ARPP16 磷酸化的增加会影响皮质兴奋性神经元中通过 PP2A（参见 176915）的下游信号传导。

Shu 等人在 2 名患有 DEE108 的无亲属关系的中国男孩（患者 3 和患者 4）中进行了研究（2022）鉴定了 MAST3 基因中的从头杂合错义突变。这些突变发生在 STK 结构域，与 Spinelli 等人鉴定的 2 个突变相同（2021）（G515S，612258.0003 和 L516P，612258.0004）。这些突变是通过基于三重奏的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

关联待确认

Shu 等人在 2 名无亲属关系的中国男孩（患者 1 和患者 2）中进行了研究，该男孩患有全面性发育迟缓和自闭症谱系障碍，无癫痫发作且脑成像正常（2022）在 DUF（未知功能域）域中鉴定出 2 个不同的从头杂合错义变体（S101F 和 S104L）。这些变异是通过基于三重组的外显子组测序发现的，并通过桑格测序确认的，但包括 gnomAD 在内的公共数据库中不存在这些变异。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出，这些没有癫痫发作的个体在保守的 STK 结构域之外有突变，这表明可能存在基因型/表型相关性。

▼ 动物模型

舒等人（2022）发现 CRISPR/Cas9 诱导的 MAST3 斑马鱼直系同源物（mast3a 和 mast3b）的破坏导致大脑形态异常，表明其在大脑发育和可能的神经元功能中发挥作用。值得注意的是，突变动物没有表现出运动缺陷或电图癫痫样活动。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 108
MAST3、ARG406PRO

Spinelli 等人对一名患有发育性癫痫性脑病 108（DEE108; 620115）的 40 岁男性（患者 1）进行了研究（2021）鉴定了 MAST3 基因中的从头杂合 c.1217G-C 颠换，导致 STK 结构域中高度保守的残基处的 arg406 到 pro（R406P）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 发育性和癫痫性脑病 108
MAST3、GLY510SER

Spinelli 等人在 5 名患有发育性癫痫性脑病（DEE108；620115）的无关患者（患者 2-6）中进行了研究（2021）鉴定了 MAST3 基因中的从头杂合 c.1528G-A 转变，导致 STK 结构域中高度保守的残基处发生 gly510 至 Ser（G510S）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致蛋白质水平略有下降，但保持了 MAST3 底物 ARPP16 的充分磷酸化（参见 605487）。当表达水平标准化时，与野生型相比，G510S 变体显示出显着增加的磷酸化活性，这与可能的功能获得效应一致。

.0003 发育性和癫痫性脑病 108
MAST3、GLY515SER

Spinelli 等人在 3 名患有发育性癫痫性脑病（DEE108；620115）的无关患者（患者 7-9）中（2021）鉴定了 MAST3 基因中的杂合 c.1543G-A 转换，导致 STK 结构域中高度保守的残基处发生 gly515 至 Ser（G515S）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。该突变被证明是在 2 名患者身上重新发生的；没有对患者 8 进行隔离研究。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致蛋白质水平略有下降，但保持了 MAST3 底物 ARPP16 的充分磷酸化（参见 605487）。当表达水平标准化时，与野生型相比，该变体显示出增加的磷酸化活性，这与可能的功能获得效应一致。

舒等人（2022）在一名患有 DEE108 的 12 岁男孩（患者 4）的 MAST3 基因中发现了新的杂合 G515S 突变（c.1543G-A，NM_015016）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 发育性和癫痫性脑病 108
MAST3、LEU516PRO

Spinelli 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 108（DEE108; 620115）的 13 岁男孩（患者 10）中（2021）鉴定了 MAST3 基因中的从头杂合 c.1547T-C 转变，导致 STK 结构域中高度保守的残基处由 leu516 变为 pro（L516P）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致蛋白质水平略有下降，但保持了 MAST3 底物 ARPP16 的充分磷酸化（参见 605487）。当表达水平标准化时，与野生型相比，该变体显示出增加的磷酸化活性，这与可能的功能获得效应一致。

舒等人（2022）在一名患有 DEE108 的 10 岁男孩（患者 3）的 MAST3 基因中发现了新的杂合 L516P 突变（c.1547T-C，NM_015016）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 发育性和癫痫性脑病 108
MAST3、VAL551LEU

Spinelli 等人对一名患有发育性癫痫性脑病 108（DEE108; 620115）的 24 岁男性（患者 11）进行了研究（2021）鉴定了 MAST3 基因中的从头杂合 c.1651G-T 颠换，导致 STK 结构域中高度保守的残基处出现 val551-to-leu（V551L）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致蛋白质水平略有下降，但保持了 MAST3 底物 ARPP16 的充分磷酸化（参见 605487）。当表达水平标准化时，与野生型相比，该变体显示出增加的磷酸化活性，这与可能的功能获得效应一致。