指甲-髌骨综合症; NPS

NPS1
甲骨发育不良
Turner-Kieser 综合征
FONG 病

有证据表明指甲髌骨综合征（NPS） 是由染色体 9q33 上的 LIM 同源域蛋白 LMX1B（602575） 杂合突变引起的。

LMX1B 基因的杂合突变也可引起孤立性肾病，称为 FSGS10（256020）。

▼ 说明

指甲-髌骨综合征（NPS）是一种常染色体显性遗传疾病，以四肢背侧结构、肾脏和眼睛的发育缺陷为特征，分别表现为指甲发育不良、髌骨异常、肘部发育不良、髂角、肾病和青光眼（总结Bongers 等人，2005）。

▼ 临床特征

指甲发育不良和髌骨缺失或发育不全是主要特征，但其他特征还有髂角、影响旋前和旋后的肘部异常，以及某些情况下的肾病。肾病是霍金斯和史密斯家族中的一种相关异常（1950）。肾脏变化类似于肾小球肾炎。尽管有报道称这种并发症会导致年轻时死亡（Leahy，1966），但它相对良性。Simila 等人的肾脏疾病（1970） 出现先天性肾病；家族中有8人患有指甲髌骨综合征，其中5人还患有肾脏疾病。肾脏并发症的家族性聚集表明有两种不同的基因，一种用于肾病形式，另一种用于非肾病形式。然而，在与 ABO 基因座的连锁中没有检测到异质性。正如 Morita 等人通过电子显微镜所证明的那样（1973）等，许多胶原纤维存在于增厚的基底膜和其他正常肾小球的系膜基质中。Alport 综合征（104200） 也证实了该部位胶原蛋白的异常。这两种情况都可能是结缔组织遗传性疾病的特殊形式。

Gilula 和 Kantor（1975） 发现结肠癌与指甲-髌骨综合征有关。

萨布尼斯等人（1980）报道了3例肾小球基底膜胶原化的患者，类似指甲-髌骨综合征。然而，据说没有典型的骨骼和指甲变化。目前尚不清楚这些改变的寻求程度如何，也不清楚是否存在微小的改变。一名 8 岁男孩，是巴勒斯坦阿拉伯人的表弟的儿子，患有肾病综合征。一对姐妹和兄弟分别在 6.5 岁和 9 岁时因肾病去世。一名 13 岁女孩因反复尿路感染、蛋白尿和水肿就诊。没有提供家庭信息。在对主动脉瓣反流进行评估时，发现一名 27 岁无症状女性有蛋白尿和肾功能不全。一位姐妹接受了肾移植（诊断未知），一位兄弟患有肾炎。父亲的尸检报告称“严重间质性肾炎和肾过多瘤”。问题包括以下内容：（1）这些病例是否代表经典指甲-髌骨基因的变异表达？（2）是否存在一种肾小球基底膜胶原变性的遗传形式，其缺乏指甲-髌骨综合征的骨和指甲受累，并且根据病例1，可能是常染色体隐性遗传？McKusick（1980）指出，据他所知，通过家庭研究确定的大量病例的表现变异范围尚未确定。这些家庭很可能患有 FSGS10（256020）。

Goodpasture 抗原是一种自身抗体，包含 IV 型胶原蛋白 α-3 链的 NC1 结构域（参见 120070）。NPS 患者出现 Goodpasture 综合征（233450）（Curtis 等，1976）可能不仅仅是巧合。

这种情况有时被称为 Fong 病，因为医生在一名患者身上发现了这种情况（Fong，1946 年），他在调查与妊娠相关的高血压和蛋白尿时对一名患者进行了静脉肾盂造影。许多查看患者胶片的人都没有发现类似的异常情况。没有对指甲发育不良或髌骨缺失发表评论。特纳（Turner，1933）的名字与这种疾病有关，因为他描述了两个受到广泛影响的家庭（然而，特纳综合征这一名称会导致与 XO 综合征混淆。）他描述了髌骨缺失、肘部无法完全伸展以及指甲发育不良。他还展示了骨盆的 X 光片，清楚地显示了髂角，但他在图例或文字中都没有提及这一发现。

Aschner（1934）报告说，在一项关于人类骨骼系统遗传学的研究中，她在文献中发现了 8 个家族，其中髌骨缺陷或发育不全遗传了几代人，“所有家族中的缩略图都有遗传性缺陷”。其中3个家庭的成员受到影响。Aschner（1934）引用她的导师朱利叶斯·鲍尔（Julius Bauer）的权威，认为指甲发育不良和髌骨缺失之间的关联是两个突变基因紧密连锁的结果。她对 Oesterreicher（1930） 的解释提出了尖锐的批评，该解释描述了 5 代中受影响的成员，并将该协会解释为代表“多苯症”（我们称之为多效性或多效性）。Aschner（1934）写道：“因此，令人好奇的是，即使是熟悉相关文献的 Oesterreicher 也接受了多苯尼亚的假说。在我看来，这可以通过以下事实来理解：这位作者，一位神经学家，在遗传学上没有足够的安全感，无法就观察到的症状的基因型联系形成自己的观点。因此，他寻求生物学家保拉·赫特维希的建议。另一方面，赫特维希自然对临床事实不够熟悉，这使得多苯症不可能发生。Hawkins 和 Smith（1950） 明确认为髂角和肾发育不良是该综合征的特征。8 三体性的骨盆畸形特征在一定程度上提示存在髂角，但其外观与指甲-髌骨综合征的外观有很大不同（Giedion，1990）。

田口等人（1988）证明，即使在没有明显临床肾脏受累的患者中，肾小球的特征性超微结构变化也可能存在。他们报告了一名 8 岁至 11 岁患者观察了 3 年。Browning 等人对一名 2 岁前出现蛋白尿的患者进行了观察（1988） 发现 27 个月大时肾小球发生特征性变化。强免疫荧光染色，特别是 IgM 染色，增加了叠加免疫复合物疾病的可能性。Richieri-Costa（1991） 报告了巴西一个 3 代 NPS 家庭中 4 名受影响者的情况。3 名受影响者患有肘前翼状胬肉，2 名患有蛋白尿，1 名患有唇裂和腭裂。里佐等人（1993） 描述了一个意大利家庭，其症状是双侧肘前翼状胬肉，称为关节弯曲症。该家族的肾脏受累也很严重。Looij 等人对一个拥有 30 名 NPS 患者（作者将其称为 HOOD，遗传性骨甲发育不良）的大家庭进行的研究（1988） 得出的结论是，患有 NPS 的人大约有四分之一的人生出患有 NPS 肾病的孩子，大约有十分之一的人生出患有肾衰竭的孩子（需要注意的是，他们在文章中将风险指趾计算为百分比，即第一个风险为 24%，但在摘要中将风险表述为比率，即 1:4；这些并不相同。 ） Drut 等人在患有 NPS 的母亲的 18 周自然流产胎儿的肾脏中（1992）发现了一些变化，他们认为这些变化可能是通过宫内肾活检进行产前诊断的基础。

斯威尼等人（2003） 通过将 123 名英国患者的研究结果与之前发表的研究进行比较，回顾了 NPS 的表型。他们认为神经和血管舒缩症状也是 NPS 表型的一部分。他们发现 110 名患者中有 28 名出现神经系统症状：间歇性麻木和刺痛感，有时手部有烧灼感，有时脚部有烧灼感，但没有明显的诱因。分发方式为“手套和袜子”。NPS 研究人群中癫痫患病率为 6%，而英国的癫痫终生患病率为 0.4%。鉴于 Lmx1b 在小鼠神经元迁移和发育中大脑中的作用，神经系统症状被认为特别有趣。血管舒缩问题包括末梢循环不良，即使在温暖的天气下手脚也很冷，并且在某些患者中被具体诊断为雷诺现象。青光眼和高眼压症的患病率分别为9.6%和7.2%。在本研究中，54% 的患者观察到莱斯特征，该征由虹膜中央部分周围的大致三叶草形或花朵形的深色色素沉着区域组成，在蓝眼睛中最为明显，通常是双侧。患有青光眼或高眼压症的人出现莱斯特征的频率并不比没有患青光眼或高眼压症的人多。斯威尼等人（2003） 指出，人们普遍认为莱斯特征的虹膜结构特征并不是 NPS 的特征，并且可以在普通人群中看到，尽管出现的频率要低得多。威廉姆斯综合征（194050） 中常见的星状虹膜也可见于一般人群，但频率要低得多。

为了检查指甲-髌骨综合征患者的骨量和脆性骨折的患病率，Towers 等人（2005） 评估了 31 名成人和 12 名患有突变确认 NPS 的儿童以及 60 名年龄和性别匹配的健康成人对照者的脊柱和髋部骨矿物质密度（BMD）。对于患有 NPS 的成年人，与对照组相比，髋部 BMD 低 11% 至 20%（P 小于或等于 0.001），脊柱低 8%（P 小于 0.05）。塔等人（2005） 得出的结论是，患有 NPS 的成年人的 BMD 比对照组低 8% 至 20%，这与骨折和脊柱侧凸患病率的增加有关。

▼ 细胞遗传学

吉格里等人（1993） 描述了一位因不平衡易位导致 9q32-qter 单体性的患者。患者的指甲发育不良，但髌骨正常。她被发现具有 COL5A1（120215） 杂合缺失，并且成纤维细胞 V 型胶原蛋白的 α-1 链表达不足。吉格里等人（1993） 认为 COL5A1 基因突变可能与指甲-髌骨综合征的发病机制有关。该患者还具有类似于 Goltz 综合征（305600）（一种 X 连锁疾病）的皮肤和骨骼表现。Zuffardi 等人之前曾描述过该患者（1989），他利用缺失来绘制 AK1 和 ORM1（138600） 位点图谱。

杜巴等人（1998） 确定了与 NPS 相关的平衡 t（9;17）（q34.1;q25）。通过使用 9q 探针进行荧光原位杂交，他们将断点区域缩小到 D9S262 和 ABL 之间的 17 cM 间隔（189980）。这种易位被认为是由 NPS 基因内部或附近的断裂引起的，导致表达缺陷。杜巴等人（1998）表明易位可能有助于基因的鉴定。

▼ 测绘

指甲-髌骨基因座和 ABO 血型基因座（110300） 是相关的（Renwick 和 Lawler, 1955）。重组率约为 10%，但女性的重组率高于男性（Renwick 和 Schulze，1965）。弗格森-史密斯等人（1976） 在染色体缺失研究中通过 AK1（103000） 的区域分配将 ABO-NPS1-AK1 连锁群分配给 9q34。

Campeau 等人通过 3 个家族的连锁分析，使用 9q33-q34 上信息丰富的二核苷酸重复多态性（1995） 证实了 NPS1 分配到该区域，并将该基因定位到 D9S60 远端和精氨基琥珀酸合成酶基因近端的 9q34.1 上的一个区间（ASS; 603470）。

麦金托什等人（1997） 进一步将 NPS1 候选间隔缩小至 1-2 cM。他们使用 5 个家族的 13 个多态性标记将 NPS1 定位在 D9S60 和 AK1 之间。在零重组时，D9S112 和 D9S315 分别获得了 27.0 和 22.0 的最大 LOD 分数。通过连锁分析确定了 cen--D9S60--（D9S112/D9S315/NPS1）--AK1--tel 的顺序。

▼ 分子遗传学

Renwick（1956） 发现证据表明，这种常染色体显性遗传疾病——指甲-髌骨综合征——的表达是通过“正常”染色体上等位基因的变异而改变的。正常等位基因的变体称为等等位基因。它们反式影响另一条染色体上突变等位基因表达的证据来自以下事实：同胞之间疾病特征的相关性，例如某种程度的严重性，大于父母和后代之间的相关性。Renwick（1956） 使用指甲缺陷和髌骨大小作为严重程度指标，发现亲子相关性大约为零，同胞-同胞相关性大约二分之一。

Stern（1960） 引用了莱昂内尔·彭罗斯（Lionel Penrose） 的观点，他指出了等位基因在强直性肌营养不良中可能的作用（Penrose, 1948）：受影响的亲本可能是等位基因的纯合子，有利于杂合突变表达的减少；让我们用 d1d1 基因型来表示。所有受影响的儿童都将具有顺式突变的 d1 基因，而另一条染色体携带 D1 等位基因，从而增加突变的表达。由于所有受影响的孩子可能都是修饰符变化的杂合子，因此同胞之间的相关性应该远高于受影响的父母和受影响的后代之间的相关性。

邓斯顿等人（2005） 没有发现野生型等位基因在改变指甲-髌骨综合征表型中的作用的支持。Renwick（1956） 的早期工作，随后由 Renwick 和 Izatt（1965） 进行了扩展，确定了受影响的同胞之间对于指甲和髌骨发育不良的相关性约为 0.50，但表型的两个方面之间或之间不存在相关性。受影响的亲子对。如果修饰符是 NPS 基因座上的等位基因，并且从未受影响的亲本遗传而来，即作为同等位基因，则结果符合预期。另一方面，邓斯顿等人（2005） 证明了突变等位基因的单倍型与指甲评分变异性之间的关联（p = 0.024）。

LIM 同源结构域蛋白 Lmx1b 在脊椎动物肢体的背侧/腹侧模式中发挥着核心作用。Lmx1b 的靶向破坏会导致骨骼缺陷，包括指甲发育不良、髌骨缺失和独特形式的肾发育不良（Chen 等，1998）。德雷尔等人（1998） 通过荧光原位杂交表明，LMX1B 基因定位到与 NPS 基因座相同区域的 9q。此外，他们证明 3 名不相关的 NPS 患者携带该基因的从头杂合突变。功能研究表明，其中一个突变破坏了序列特异性 DNA 结合，而另外 2 个突变则导致翻译过早终止。这些是首次描述的 LIM 同源结构域蛋白突变，该突变导致遗传性异常骨骼模式和肾衰竭。

利希特等人（1997） 和麦金托什等人（1997）描述了原发性开角型青光眼（POAG；137760）和NPS的共分离。在 2 个家庭中，Lichter 等人（1997） 发现连锁结果表明共分离是 9q34 处 NPS1 基因多效性效应的结果。在对另外 29 个家庭进行的进一步研究中，其中 28 个家庭根据 NPS 确定，其中 9 个家庭（31%） 患有青光眼。1个家庭有开角型青光眼患者，但未发现指甲髌骨综合征；开角型青光眼可能还有另一种解释。青光眼是 NPS1 基因真正的多效性效应，这一点得到了在靶向破坏 Lmx1b 基因的小鼠中眼前段眼部异常的发现的支持（McIntosh，1998）。沃尔拉斯等人（1998） 在 4 个患有 NPS 和开角型青光眼的家族中证明了 LMX1B 基因的突变。

Bongers 等人使用多重连接探针扩增（MLPA） 分析（2008） 在 2 名不相关的指甲-髌骨综合征患者中发现了整个 LMX1B 基因（602575.0013） 的杂合缺失。该表型与其他报道的点突变或截短突变病例相似。研究结果证实LMX1B单倍体不足是指甲-髌骨综合征的致病机制。

▼ 基因型/表型相关性

邦格斯等人（2005） 对来自 32 个 NPS 家族的 106 名受试者进行了 LMX1B 突变分析和综合检查，发现具有位于同源结构域的 LMXB1 突变的个体比具有 LIM 结构域突变的受试者表现出明显更频繁和更高的蛋白尿值。肾外表现没有明显的基因型-表型关联。

▼ 诊断

产前诊断

法因戈尔德等人（1998） 报道了超声在妊娠晚期 NPS 诊断中的应用。虽然超声具有无创性的优点，但妊娠晚期诊断的有用性有限。麦金托什等人（1999） 使用 LMX1B 基因座两侧的 5 个 DNA 标记来证明胎儿受到影响。妊娠15周时终止。法因戈尔德等人（1998） 认为 NPS 的产前诊断是值得的，因为肾脏疾病和其他相关畸形的风险很大。事实上，不到 10% 的患者会出现肾功能衰竭，患肾病的总体风险可能低于 25%（Looij et al., 1988）。大多数 NPS 家庭询问产前诊断只是希望能够预测严重程度。正是在这方面，超声可用于检测严重肾损伤的早期迹象，因为 LMX1B 突变与肾病的存在或总体 NPS 严重程度之间没有相关性（McIntosh 等，1998）。

▼ 动物模型

邓斯顿等人（2005） 通过将内部核糖体进入位点 LacZ 报告基因插入内源性鼠基因的 3 引物非翻译区（UTR），研究了发育过程中 Lmx1b 的表达。四肢、眼睛和肾脏发育过程中 Lmx1b 的表达模式与 NPS 表型相关。在中枢神经系统中观察到其他表达位点。通过组织学和免疫细胞化学在 Lmx1b -/- 小鼠中确定 CNS 中缺少 Lmx1b 的影响。邓斯顿等人（2005） 得出结论，Lmx1b 是背脊髓内神经元分化和迁移所必需的，并且传入感觉神经元无法迁移到背角与 16 名 NPS 患者中的一些患者疼痛反应减弱完全一致。他们检查了。

▼ 历史

麦金托什等人。James Renwick 等人（2005） 回顾了指甲-髌骨综合征的历史，距 James Renwick 证明与 ABO 血型基因座（在人类中发现的第三个常染色体连锁群）存在连锁关系 50 年后。除了指甲、膝盖和肘部受累以及髂角存在的经典临床四联征之外，肾脏疾病和青光眼也被添加为该综合征的公认部分。NPS 中突变的基因已被识别。