防御素，β，1； DEFB1

HGNC 批准的基因符号：DEFB1

细胞遗传学定位：8p23.1 基因组坐标（GRCh38）：8:6,870,592-6,877,936（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

真核细胞产生抗菌肽已在植物、无脊椎动物和脊椎动物中得到证实，表明它是一种广泛而古老的宿主防御手段。在哺乳动物中，已鉴定出 2 个看似不同的 3.5 至 5 kD 富含半胱氨酸和精氨酸的抗菌肽家族：α-防御素，存在于人类和其他哺乳动物的吞噬细胞以及人类小肠的潘氏细胞中，小鼠和大鼠；和β-防御素，位于牛（和禽类）吞噬细胞以及牛舌和气管上皮细胞中（Ganz 和 Lehrer，1995）。刘等人（1997）克隆了一种新的人类β-防御素基因并确定了其全长cDNA序列。362 bp cDNA 编码与人类 β-防御素 HBD1 精确对应的前肽原，这是一种与上皮表面抵抗微生物定植有关的抗菌肽（Bensch 等人，1995）。DEFB1 似乎参与呼吸道、泌尿道和阴道等表面上皮细胞的抗菌防御。

▼ 基因功能

莫里森等人（1998）发现 Defb1 基因在多种小鼠组织中表达，包括气道，并且与人类基因相似，不会被脂多糖（LPS）上调。与人类蛋白质一样，小鼠防御素对铜绿假单胞菌表现出对盐敏感的抗菌活性。与囊性纤维化（CF; 219700）肺病相关的事实是，人和小鼠肽都没有对抗洋葱伯克霍尔德菌的活性。

高盛等人（1997）使用人类支气管异种移植模型来表征先前描述的囊性纤维化肺中存在的细菌杀伤缺陷的分子基础。CF 移植物的气道表面液体含有异常高的 NaCl，并且无法杀死细菌，而腺病毒载体可以纠正这一缺陷。他们发现β-防御素基因在非CF和CF肺的整个呼吸道上皮细胞中表达，并且其蛋白质产物对铜绿假单胞菌表现出盐依赖性抗菌活性。β-防御素的反义寡核苷酸消除了非 CF 移植物气道表面液体的抗菌活性。这些数据向高盛等人提出了建议（1997） β-防御素在先天免疫中发挥重要作用，并且这种作用在 CF 中因盐依赖性失活而受到损害。他们发现，在低氯化钠存在的情况下，合成的β-防御素对多种生物体表现出有效的杀菌活性，但随着盐浓度的增加，活性急剧丧失。

通过 Northern blot 分析，Valore 等人（1998）发现肾脏和女性生殖道中 DEFB1 mRNA 浓度最高。原位杂交将 DEFB1 mRNA 定位于肾环、远端肾小管和肾集合管的上皮层，以及女性生殖道阴道、子宫颈外、子宫颈内膜、子宫和输卵管的上皮层。他们利用一种旨在检测尿液中阳离子肽的新技术，回收了几种形式的 β-防御素-1，其长度范围为 36 至 47 个氨基酸残基，并且由于氨基末端截断而彼此不同。排泄尿液中 DEFB1 形式的总浓度估计为 10 至 100 微克/升，DEFB1 肽总量和 DEFB1 形式的相对比例存在个体差异。在血浆中和阴道粘膜分泌物中也发现了多种形式，与载体大分子结合，在酸性条件下释放肽。重组 DEFB1 形式和天然 DEFB1 形式在微摩尔浓度的实验室和临床大肠杆菌菌株中具有抗菌作用。低pH值不会明显改变材料的活性，但高盐浓度会抑制材料的活性。一些 DEFB1 肽在未浓缩（低电导）尿液中保留了其对抗大肠杆菌的活性，而 36 个氨基酸形式即使在正常（高电导）尿液中也具有杀菌作用。瓦洛尔等人（1998）得出结论，泌尿生殖道中 β-防御素-1 的产生可能有助于局部抗菌防御。

辛格等人（1998）表明 DEFB1 和 DEFB2 mRNA 在非 CF 和 CF 患者切除的表面和粘膜下腺上皮细胞中表达。Interleukin-1-β（IL1B; 147720）刺激气道上皮原代培养物中 DEFB2 的表达，但不刺激 DEFB1 mRNA 和肽的表达。在正常志愿者、CF 患者和炎症性肺病患者的支气管肺泡灌洗（BAL）液中发现了 β-防御素-1，而在 CF 或炎症性肺病患者的 BAL 液中检测到了 β-防御素-2，但未检测到。在正常志愿者中。β-defensin-1 和 β-defensin-2 均表现出盐敏感性杀菌活性。这些数据表明 DEFB2 的表达是由炎症在肺部诱导的，而 DEFB1 可能在没有炎症的情况下发挥防御作用。

通过 RT-PCR，Tunzi 等人（2000）在人类乳腺上皮细胞系、9 名非哺乳期女性的乳腺组织以及从哺乳期女性乳汁中采集的上皮细胞中鉴定出 DEFB1 转录本。免疫染色证实乳腺上皮细胞中存在 DEFB1 肽。

贾等人（2001）在母乳中检测到人类 β-防御素-1 的浓度约为 1 至 10 微克/毫升。哺乳期间的乳腺组织在乳腺上皮细胞和管腔分泌物中显示出 DEFB1 表达。该肽表现出对大肠杆菌的抗菌活性。贾等人（2001）得出结论，DEFB1 可能通过抗菌作用增强新生儿宿主防御或启动粘膜表面的适应性免疫系统。

通过原位杂交、免疫细胞化学和 RT-PCR 分析，Duits 等人（2002）表明DEFB1和DEFB2由单核细胞和巨噬细胞表达，并且在用IFNG（147570）和/或LPS激活后表达以剂量和时间依赖性方式增加。在树突状细胞中可以检测到 DEFB1 的表达，但不能检测到 DEFB2，并且在树突状细胞成熟后表达增加。

施罗德等人（2011）表明，在二硫键还原后，人 DEFB1 成为一种有效的抗菌肽，可对抗机会性致病真菌白色念珠菌以及双歧杆菌和乳杆菌种的厌氧革兰氏阳性共生菌。还原的人 DEFB1 在结构上与氧化的 DEFB1 不同，羧基末端的游离半胱氨酸似乎对杀菌作用很重要。在体外，硫氧还蛋白系统（参见 187700）能够还原 DEFB1，并且硫氧还蛋白与人上皮细胞中还原的 DEFB1 共定位。施罗德等人（2011）得出结论，减少 DEFB1 可以保护健康上皮免受共生细菌和机会性真菌的定植。因此，氧化还原调节和先天免疫防御之间的密切相互作用似乎对于保护人类上皮细胞的有效屏障至关重要。

▼ 基因结构

刘等人（1997）确定 DEFB1 基因跨度超过 7 kb，并包含一个 6,962 bp 的大内含子。

莫里森等人（1998）确定小鼠 Defb1 基因由 2 个由 16 kb 内含子分隔的小外显子组成。

▼ 测绘

Liu等人通过对两条中期染色体和释放的染色质纤维进行双色荧光原位杂交（1997）将 DEFB1 基因对应到 8p23.2-p23.1，位于人中性粒细胞防御素-α-1（125220）基因的 100 至 150 kb 范围内。赫特纳等人（1997）证明小鼠同源物对应到 8 号染色体上或靠近小鼠 α-防御素基因的位置。