CYCLIN F; CCNF

仅 F框蛋白质 1；FBXO1；FBX1

HGNC 批准基因符号：CCNF

细胞遗传学定位：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:2,429,447-2,458,854（来自 NCBI）

▼ 说明

CCNF 基因编码细胞周期蛋白 F，这是一种具有 786 个残基的蛋白质，属于细胞周期蛋白家族的成员。与细胞周期蛋白家族的大多数成员不同，它不结合或激活细胞周期蛋白依赖性激酶。Cyclin F 也属于 F框蛋白家族，参与 E3-泛素-蛋白连接酶复合物的形成，介导靶蛋白的蛋白酶体降解（Williams 等人总结，2016）。

▼ 克隆与表达

在 16p13.3 区域寻找常染色体显性多囊肾病（PKD1; 173900）的候选基因时，Kraus 等人（1994）确定了细胞周期蛋白家族的一个新成员。他们通过测序、确定外显子/内含子边界和 Northern blot 分析来表征转录本。细胞周期蛋白 F 在序列上与细胞周期蛋白 A（CCNA; 123835）和 B（CCNB; 123836）相关，是已知最大的人类细胞周期蛋白。

▼ 基因功能

白等人（1996）确定 SKP1（601434）与 CCNF、SKP2（601436）结合，并可能与可能参与泛素蛋白水解的其他调节蛋白结合。结合通过称为 F 框的新颖图案发生。F 框包含大约 40 个残基，并且在 Bai 等人鉴定的 F 框蛋白中大约有一半（1996），它与富含亮氨酸的区域（LRR）相关，如 SKP2，或与 WD40 重复序列相关，如 BTRC（603482）。仅 F框的蛋白质（包括 CCNF）不包含其他可识别的基序。

D'Angiolella 等人从公正的筛选开始（2010）鉴定出 CP110（609544），一种对于中心体复制至关重要的蛋白质，作为细胞周期蛋白 F 的相互作用物和底物。使用与其他 F框蛋白-底物对不同的底物结合模式，CP110 和细胞周期蛋白 F 物理结合在细胞周期 G2 期的中心粒上，CP110 被 SCF（细胞周期蛋白 F）泛素连接酶复合物泛素化（参见 603134），导致其降解。G2 期 siRNA 介导的细胞周期蛋白 F 缺失会诱导中心体和有丝分裂异常，例如多极纺锤体和带有滞后染色体的不对称双极纺锤体。这些表型通过共沉默 CP110 得到恢复，并通过表达不能结合细胞周期蛋白 F 的 CP110 稳定突变体来重现。最后，D'Angiolella 等人（2010）表明，培养细胞中稳定的 CP110 突变体的表达也会促进微核的形成，微核是染色体不稳定的标志。德安吉奥莱拉等人（2010）提出 SCF（细胞周期蛋白 F）介导的 CP110 降解对于有丝分裂的保真度和基因组完整性是必需的。

▼ 测绘

克劳斯等人（1994）在染色体 16p13.3 上鉴定出 CCNF 基因。

奥伯迈尔等人（1995）通过分析含有罗伯逊易位的仓鼠/小鼠或人/小鼠体细胞杂交体，将 Ccnf 基因定位到小鼠 17 号染色体。为了更准确地作图，他们使用了 BXD 重组近交系系统。

▼ 分子遗传学

Williams 等人在一个英国血统的澳大利亚多代大家庭（FALS10）的 5 名患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩性脊髓侧索硬化症 5（FTDALS5; 619141）的受影响成员中进行了研究（2016）鉴定出 CCNF 基因中的杂合错义突变（S621G, 600227.0001）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。它没有出现在几个公共数据库中，但在 ExAC 数据库中被发现过一次（频率为 8.6 x 10（-6））。其中 4 名患者患有 ALS，1 名患者患有 FTD。此外，还有 4 名无症状突变携带者，年龄小于 40 岁或 60 ，这表明外显率具有年龄依赖性。体外功能表达研究表明，与对照相比，S621G 突变导致泛素蛋白酶体系统（UPS）功能障碍，导致泛素化蛋白异常积累，包括 RRM2（180390）和 TDP43（605078）。该缺陷是由于泛素化异常或蛋白酶体转移受损造成的，而不是由于蛋白水解作用改变造成的。为了确认遗传关联，对由数百名家族性或散发性 ALS 和/或 FTD 患者组成的几个大型队列进行了靶向、全外显子组或全基因组测序，在无关的家族性疾病患者的 CCNF 基因中发现了 5 种新的杂合错义变异（参见，例如，S195R，600227.0002），以及散发性疾病患者中的7种新的杂合变异体（参见，例如，R392T，600227.0003和E624K，600227.0004）。这些新突变经桑格测序证实，往往会影响保守残基，并且在公共数据库中不存在（E624K 除外，它在 ExAC 中出现频率较低）。无法对家族病例中发现的变异进行分离研究。至少 1 名患有 FTD 和运动神经元疾病的患者（NA09-350）已确诊 TDP43 神经病理学。对这些新型错义 CCNF 变体中的几种的体外功能表达研究表明，它们也会导致泛素蛋白酶系统的不同功能障碍，类似于 S621G。作者假设了一种主要的毒性功能获得机制。对约 2,000 名额外 ALS 患者的进一步复制队列进行的基因研究显示，与对照组（0.67%）相比，散发性 ALS 患者（1.39%）的 CCNF 中罕见蛋白质改变变异丰富。总体而言，研究结果表明，异常的细胞周期蛋白 F 可能通过破坏泛素化和蛋白质稳态而在家族性和散发性 ALS 中发挥作用，这是神经退行性疾病（包括其他形式的 ALS 和 FTD）的常见机制。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 5
CCNF，SER621GLY

Williams 等人在一个英国血统的澳大利亚多代大家庭（FALS10）的 5 名患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩性脊髓侧索硬化症 5（FTDALS5; 619141）的受影响成员中进行了研究（2016）在 CCNF 基因的外显子 16 中发现了一个杂合的 c.1861A-G 转换（c.1861A-G，NM_001761），导致 PEST 结构域中高度保守的残基处发生 Ser621 到甘氨酸（S621G）的取代。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。它在 ExAC 数据库中被发现过一次（频率为 8.6 x 10（-6））。体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致泛素蛋白酶体系统（UPS）功能障碍，导致泛素化蛋白异常积累，包括 RRM2（180390）和 TDP43（605078）。该缺陷是由于泛素化或蛋白酶体转运异常造成的，而不是由于蛋白水解作用改变造成的。其中 4 名患者患有 ALS，1 名患者患有 FTD。此外，还有 4 名无症状突变携带者，年龄小于 40 岁或 60 ，这表明外显率具有年龄依赖性。

.0002 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 5
CCNF，SER195ARG

在一名患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 5（FTDALS5; 619141）家庭的西班牙女性（SP-37）中，Williams 等人（2016）在 CCNF 基因的外显子 6 中鉴定出杂合的 c.585T-G 颠换（c.585T-G，NM_001761），导致 ser195 到 arg（S195R）的取代。该突变已通过桑格测序证实，但并未出现在公共数据库中。体外功能表达研究表明，该突变损害了泛素介导的蛋白酶体降解。先证者在 54 岁时患上 ALS；她没有痴呆症。隔离研究无法进行，但据报道，她的父亲患有痴呆症和帕金森症，她的祖母则患有吞咽困难和构音障碍等虚弱症状。

.0003 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 5
CCNF、ARG392THR

Williams 等人在一名偶发性额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 5（FTDALS5; 619141）患者中进行了研究（2016）在 CCNF 基因的外显子 11 中鉴定出杂合的 c.1175G-C 颠换（c.1175G-C，NM_001761），导致细胞周期蛋白 N 中高度保守的残基处的 arg392 至 thr（R392T）取代领域。该突变已通过桑格测序证实，但并未出现在公共数据库中。体外功能表达研究表明，该突变损害了泛素介导的蛋白酶体降解。没有提供临床细节，但该患者患有散发性额颞叶痴呆，显然没有 ALS。

.0004 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 5
CCNF、GLU624LYS

Williams 等人在一名偶发性额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 5（FTDALS5; 619141）患者中进行了研究（2016）在 CCNF 基因的外显子 16 中鉴定出杂合的 c.1870G-A 转换（c.1870G-A，NM_001761），导致 PEST 结构域中高度保守的残基处发生 glu624 到 lys（E624K）取代。该突变经桑格测序证实，在多个公共数据库中并不存在，但在 ExAC 数据库中以非常低的频率（8.6 x 10（-6））被发现。体外功能表达研究表明，该突变损害了泛素介导的蛋白酶体降解。没有提供临床细节，但患者有散发性 ALS，显然没有痴呆。