肌病，管状聚集体，1； TAM1

肌病，管状聚集体；TAM
管状聚集性肌病

常染色体显性管状聚集性肌病 1（TAM1）是由染色体 11p15 上的 STIM1 基因（605921）杂合突变引起的。

STIM1 基因的杂合突变也可能导致 Stormorken 综合征（STRMK; 185070），这是一种具有其他特征的类似疾病。

▼ 说明

肌肉中的管状聚集体首先由 Engel（1964）描述，是一种外观可变的结构，由含有一个或多个微管样结构或无定形材料的外管组成。它们是一种非特异性病理学表现，可能发生在多种情况下，包括酒精和药物引起的肌病、运动引起的痉挛或肌肉无力以及遗传性肌病。管状聚集体源自肌浆网（Salviati 等，1985），被认为代表了一种适应性机制，旨在调节细胞内钙水平的增加，以防止肌纤维过度收缩和坏死（Martin 等， 1997 年；穆勒等人，2001 年）。

管状聚集性肌病的遗传异质性

另请参见 TAM2（615883），由染色体 12q24 上的 ORAI1 基因（610277）突变引起。

▼ 临床特征

罗卡姆等人（1983）描述了一个家庭，其中 3 代 7 人患有缓慢进行性无力，但没有萎缩、肌痛、痉挛或阵发性无力。肌酸激酶正常，肌电图仅显示轻微的肌病改变。神经肌肉传递未受干扰。肌肉活检显示，60% 至 90% 的纤维含有管状聚集体。纤维尺寸有明显变化，II 型纤维明显萎缩。观察到男性到男性的遗传，作者推测常染色体显性遗传。

皮耶罗邦-博尔米奥利等人（1985）报道了一个家庭，其中 3 代中有 5 人在肌肉活检中显示出管状聚集，并伴有轻度无力和肌肉疼痛。注意到 1 型纤维优势和 2 型纤维萎缩。电子显微镜研究证实管状聚集体起源于肌肉的肌浆网。

卡梅伦等人（1992）观察到一对父亲和女儿患有管状聚集性肌病，表现为缓慢进行性近端无力、眼球运动受限、跟腱挛缩和血清肌酸激酶升高。

马丁等人（1997）报道了一名 19 岁男性，患有运动引起的肌痛、易疲劳、血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示大量肌膜下和肌原纤维间管状聚集体。聚集体由紧密堆积的囊泡和小管组成，其中充满电子致密材料或较小的小管。尽管他的父亲和祖父都没有临床症状，但两人都表现出血清肌酸激酶升高和相似的肌肉活检结果，与常染色体显性遗传一致。

穆勒等人（2001）报道了一位父亲和 2 个儿子患有管状聚集性肌病。所有人都在中年时出现缓慢进展的肌肉无力，并伴有疲劳、肌肉痉挛和肌痛。两个儿子的肌肉活检显示 2 型纤维萎缩和管状聚集。

博姆等人（2013）报道了 4 个不相关的家族患有与 STIM1 基因杂合突变相关的常染色体显性管状聚集性肌病（605921.0004-605921.0007）。在 3 个家庭中，疾病的发病情况各不相同，其中 1 名患者发生在儿童期、青春期，甚至成年早期。所有患者均出现轻度且缓慢进展的下肢肌肉无力，导致频繁跌倒和跑步困难。更多变化的特征包括不伴有上睑下垂的眼睑麻痹以及肘部、手腕和手指、跟腱和颈部的挛缩。四名患者有轻度呼吸功能不全，但没有一人出现心脏受累。1 个家庭的 3 名受影响个体无症状，但肌电图显示轻微肌病模式，血清肌酸激酶升高。所有患者的肌肉活检均显示 II 型纤维萎缩和网状起源的管状聚集体。超微结构分析显示具有不同直径的单壁或双壁膜的大量管状聚集。这些聚集体似乎源自肌浆网。

赫德伯格等人（2014）报道了 3 名无关的白人女性患有 TAM1。所有儿童早期运动发育均正常，但在 3 至 4 岁时由于近端肌肉无力而表现出行走、跑步和爬楼梯困难。所有患者均呈阳性高尔斯征；上肢带状肌肉也减弱。两名患者在 7 岁和 15 岁时没有构音障碍或眼肌麻痹，但 1 名患者在 31 岁时出现了这些症状的轻微表现。肌肉活检显示 1 型纤维占主导地位，肌营养不良，集中细胞核数量增加。活检显示 2 名患者的管状聚集体肌磷酸化酶（PYGM；608455）染色不均匀。

博姆等人（2014）报道了来自6个家庭的7名患者经基因分析证实患有TAM1。截至报告发布时，除 1 名 13 岁患者外，所有患者均为成年人。5 名患者在儿童时期出现症状，2 名患者在成年后出现症状。表型有所不同：一些患者出现肌痛或运动后疲劳，血清肌酸激酶升高，随后出现主要影响下肢近端的肌无力，而另一些患者则出现肢带肌无力，随后出现肌痛。三名患者因足跟挛缩而出现行走困难。两名患者仅有肌痛或运动后疲劳，没有肌肉无力或行走困难。一名患者有眼球运动缺陷。所有患者的肌肉活检均显示由单壁或双壁膜组成且源自内质网的管状聚集体。在两种纤维类型中都观察到聚集体，并且通常伴随着内部核和纤维尺寸的变化。管状聚集体类型与突变、发病年龄或疾病严重程度之间没有相关性。

▼ 遗传

Bohm 等人报道的管状聚集性肌病在家族中的遗传模式（2013）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Bohm 等人在来自 4 个患有常染色体显性管状聚集性肌病的不相关家族的受影响成员中（2013）在 STIM1 基因的腔内 EF 手结构域中发现了 4 个不同的杂合突变（605921.0004-605921.0007）。通过全外显子组测序鉴定了最初的突变。体外研究表明，突变诱导 STIM1 聚集，表明钙感应受损并导致功能获得效应。与对照组相比，TAM 成肌细胞显示出更高水平的基础钙和细胞内钙稳态失调。由于隐性 STIM1 功能丧失突变与免疫缺陷相关（612783），Bohm 等人（2013）得出结论，STIM1 丢失或组成性激活对组织特异性的影响是不同的，并且 STIM1 依赖性钙进入的严格调节对于正常骨骼肌结构和功能至关重要。所有 TAM 患者均未出现免疫功能障碍的证据。

Hedberg 等人在 3 名携带 TAM1 的无关白人女性中进行了研究（2014）发现了 STIM1 基因中的从头杂合突变。两名患者具有 Bohm 等人之前发现的相同突变（H109R；605921.0006）（2013），而第三个有一个新的突变（I115F；605921.0009）。

Bohm 等人在来自 6 个 TAM1 家族的 7 名患者中（2014）在 STIM1 基因中鉴定出 5 个不同的杂合错义突变（参见例如 605921.0005 和 605921.0010）。成肌细胞的体外功能表达研究表明，突变导致 STIM1 的组成型聚集，与腔内钙水平无关。这 6 个家庭是从 38 个不相关家庭组成的更大队列中确定的，这些家庭具有提示管状聚集性肌病的特征，这些家庭接受了 STIM1 基因的直接测序。