耳聋，常染色体显性遗传 25； DFNA25

有证据表明常染色体显性耳聋 25（DFNA25） 是由染色体 12q23 上的 SLC17A8（607557） 基因杂合突变引起。

▼ 临床特征

格林等人（2001） 报道了一个捷克大家庭，其中几位成员患有非综合征性、缓慢进行性的听力障碍。最常受影响的频率超过 2,000 Hz。发病年龄从20岁之前到60岁不等。

格林等人报道了捷克家庭的后续行动（2001），瑟尔沃尔等人（2003） 指出，已经对 4 代以上的 155 名成员进行了检查。受影响的家庭成员通常会出现高频、缓慢进展的感音神经性听力损失，并伴有舌后发病。所有被认为受影响的人都拥有从母亲那里继承的共同单倍型。六名未受影响的家庭成员从他们的父亲那里继承了共同的单倍型。三名患有严重听力损失但不具有共同单倍型的男性家庭成员被认为具有表型，因为他们经历过严重的职业噪声暴露。

▼ 测绘

Greene 等人对一个捷克裔美国多代家庭进行连锁分析（2001） 确定了一个新的基因座 DFNA25，用于显性非综合征性遗传性听力障碍。根据受影响个体的重组，他们将 DFNA25 定位于 12q21-q24 的 20 cM 区域，D12S1030 的重组分数为 0.041，最大 2 点 lod 得分为 6.82。由于该家系的耳聋起病迟缓、进展性强且伴有高频丧失，因此表型与老年性耳聋相似。为此，格林等人（2001） 认为 DFNA25 基因座可能是一般人群中老年性耳聋的候选区域。

Petek 等人对一名患有先天性严重听力损失、发育迟缓和轻微异常的 6 岁男孩进行了研究（2003） 在 12q22-q24.1 区域发现了一个从头缺失。通过 FISH 分析，他们将 DFNA25 关键区域缩小到 13 cM 间隔，并证明该男孩的衍生染色体起源于父系。

▼ 分子遗传学

在格林等人研究的原生家庭中（2001）和一个德国血统的美国家庭，Ruel 等人（2008） 在 SLC17A8 基因（607557.0001） 中发现了杂合的 ala211-to-val（A211V） 错义突变，与常染色体显性耳聋分离。267 名对照者中不存在该突变。连锁不平衡分析表明这些家族有一个遥远的共同祖先。在所有物种和所有人类 VGLUT 亚型中，第 211 位的丙氨酸在由 SLC17A8 编码的囊泡谷氨酸转运蛋白 3 中是保守的，这表明其具有重要的功能作用。

Ryu 等人在一名患有 DFNA25 的 47 岁韩国男性（SD-38 家族）中进行了研究（2016） 鉴定了 SLC17A8 基因中移码突变（c.616dupA; 605583.0002） 的杂合性。患者双侧严重感音神经性听力损失。据说其他家庭成员也受到影响，但没有进行其他 DNA 研究。

▼ 动物模型

密封等人（2008） 通过在小鼠胚胎干细胞中同源重组产生了 Slc17a8 缺失小鼠。缺乏 Vglut3 的小鼠会出现严重耳聋，因为听觉通路第一个突触处的毛细胞无法释放谷氨酸。基因敲除小鼠中一些耳蜗神经节神经元的早期变性表明，毛细胞在听力出现之前释放的谷氨酸具有重要的发育作用。

鲁尔等人（2008） 发现 Slc17a8 缺失的小鼠缺乏对声刺激的听觉神经反应，尽管电刺激可以引发听觉脑干反应，并且记录了强烈的耳声发射。当通过膜电容测量探测时，Slc17a8 缺失小鼠的内毛细胞中钙离子触发的突触小泡更新是正常的。后来，传入突触、螺旋神经节神经元和感觉内毛细胞下方的外侧传出末梢的数量减少。3个月大时剩余的带状突触具有正常的超微结构外观。鲁尔等人（2008） 得出结论，Slc17a8 缺陷小鼠的耳聋是由于囊泡谷氨酸摄取和释放的特定缺陷造成的，并且 VGLUT3 对于内毛细胞突触的听觉编码至关重要。