网格蛋白，重多肽样 1； CLTCL1

网格蛋白、重多肽 D；CLTD
CLH22
CHC22

HGNC 批准的基因符号：CLTCL1

细胞遗传学位置：22q11.21 基因组坐标（GRCh38）：22:19,179,473-19,291,719（来自 NCBI）

▼ 说明

CLTCL1 基因编码小网格蛋白重链（CHC22），该链被认为参与细胞内内体转移（Nahorski 等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达

Sirotkin 等人使用染色体 22q11 上含有腭心面综合征（VCFS; 192430）关键区域的 YAC 克隆作为 cDNA 选择的底物（1996）衍生出一种 cDNA，他们将其命名为 CLTD，该 cDNA 编码一种在氨基酸水平上与人类大鼠和果蝇网格蛋白重链具有高度同源性的蛋白质。CLTD 蛋白在氨基酸水平上与位于染色体 17q11-qter 上的人网格蛋白重链基因（CLTC; 118955）的氨基酸水平有 7% 的差异。

凯德拉等人（1996）克隆并表征了网格蛋白重链基因，他们将其称为 CLH22。该基因是使用基于软件的外显子捕获方法克隆的，该方法基于对染色体 22q11 重叠群中存在的基因组 DNA 进行测序，并结合外显子预测计算机程序的使用。覆盖整个开放解读码组的 5,470 bp 序列编码 1,640 个氨基酸的多肽，该多肽与 Sirotkin 等人描述的多肽相同（1996）。尽管 CLTD 基因的表达无处不在，但在除骨骼肌、睾丸和心脏之外的所有组织中表达相对较低。主要转录本为 6 kb，在多个组织中检测到替代转录本。凯德拉等人（1996）在检查的 46 例散发性脑膜瘤中，有 37 例显示 CLTD 基因表达缺失。在 82 个散发性脑膜瘤的基因组 DNA 中，他们证明了与 4 个肿瘤中的基因内重排一致的异常限制模式。基于这些发现，作者提出 CLTD 可能被视为候选脑膜瘤肿瘤抑制基因。

龙等人（1996）克隆并表征了一个基因，他们用 CLTCL 表示“CLTC 样”。该基因在所有测试的胎儿组织中表达，并选择性地在某些成人组织中表达，特别是骨骼肌。他们观察到预测多肽 C 末端附近外显子的选择性剪接。

▼ 基因功能

在身体对胰岛素的反应过程中，肌肉和脂肪中会触发葡萄糖转运蛋白 GLUT4（138190）从储存室到质膜的细胞内转移。网格蛋白参与细胞内转移，在人类中，网格蛋白重链亚型 CHC22 在骨骼肌中高度表达。瓦西洛普洛斯等人（2009）发现 CHC22 在人类肌肉和脂肪细胞中胰岛素反应性 GLUT4 区室的形成中发挥作用。CHC22 还与 2 型糖尿病患者肌肉中 GLUT4 区室的扩大相关（125853）。CHC22 的组织特异性引入小鼠体内（该小鼠只有该蛋白的假基因），导致 GLUT4 转运途径成分在其肌肉中的异常定位，以及糖尿病的特征。因此，瓦西洛普洛斯等人（2009）得出的结论是，CHC22 依赖性膜转移构成了人类肌肉和脂肪中的物种限制途径，对 2 型糖尿病具有潜在影响。

通过分析转录数据库，Nahorski 等人（2015）发现 CLTCL1 在受孕后 12 至 13 周之间在发育中的人类大脑中表达达到峰值，然后在儿童早期下降。培养的外周神经元和神经嵴细胞在分化和神经突生长过程中显示 CLTCL1 下调。CLTCL1 的敲低会诱导神经前体细胞中的神经突生长，而小干扰 RNA 抗性 CLTCL1 的稳定过表达可以挽救这种神经突生长。同样，野生型 CLTCL1 的过度表达阻止了用视黄酸处理的细胞中的神经突生长。这些结果表明 CLTCL1 在神经嵴发育以及疼痛和触觉神经元的发生中发挥重要作用。

▼ 测绘

龙等人（1996）使用荧光原位杂交将 CLTCL 定位到 DiGeorge 综合征（DGS; 188400）和 VCFS 中通常缺失的区域附近的近端 22q。

在对小鼠的人类 22q11 区域进行比较绘图的过程中，Puech 等人（1997）发现 CLTCL 基因位于 16 号染色体上同源基因簇的中心，但在小鼠体内并不存在。他们称为 Cltd-rs-4 的基因位于小鼠 11 号染色体的中央区域，与人类 17 号染色体有很大一部分同源区域。第二个人类网格蛋白重链基因 CLTC，与 CLTD 具有 84.7% 的同一性，对应到 17q11-qter。普埃奇等人（1997）将他们的发现解释为表明 Cltc 和 Cltd 是串联重复的基因座，对应到小鼠 11 号染色体的中心区域，或者小鼠基因组不包含与人类 CLTD 相对应的基因。他们赞成后一种假设。

▼ 细胞遗传学

福尔摩斯等人（1997）报道了一名具有 DGS/VCFS 某些特征（包括面部畸形、智力低下、手指修长）的患者的最小 DiGeorge 综合征关键区域内的平衡易位 t（21;22）（p12;q11）的特征。生殖器异常（一度尿道下裂和双侧隐睾）。福尔摩斯等人（1997）克隆了易位断点，并表明它中断了 DGCR 内的 CLTCL 基因。易位伴侣的断点位于染色体 21p 上 rDNA 簇的端粒重复区域，因此患者的发现不太可能是由 21p 序列中断引起的。另一方面，22 号染色体断点破坏了 CLTCL 基因的 3 素编码区，导致转录本被截短。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关 CLTCL1 基因变异与先天性无法感觉疼痛和智力迟钝之间可能关联的讨论，请参阅 601273.0001。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
CLTCL1、GLU330LYS

这种变异被归类为意义不明的变异，因为它对先天性无法感觉疼痛和智力低下的影响尚未得到证实。

Nahorski 等人的 3 名同胞兄弟姐妹，均由伊朗俾路支人的近亲父母所生，患有先天性痛觉缺失和严重智力缺陷（2015）在 CLTCL1 基因的外显子 7 中鉴定出纯合 c.988G-A 转换，导致 7-bladed WD 重复序列的 β 的 C 末端保守残基发生 glu330-to-lys（E330K）取代-形成网格蛋白重链的接头结合域的螺旋桨。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 1000 个基因组计划数据库或 360 条对照染色体中没有发现。将突变转染至HEK293细胞和大肠杆菌中，结果显示突变蛋白得到表达，并且该突变不影响网格蛋白N端β-螺旋桨结构域的折叠；然而，突变蛋白无法挽救网格蛋白介导的内吞作用中的细胞缺陷。CLTCL1 的敲除会诱导神经前体细胞中的神经突生长，这种现象可以通过小干扰 RNA 抗性 CLTCL1 的稳定过表达来挽救，但不能通过突变的 CLTCL1 来挽救。类似地，野生型而非突变型 CLTCL1 的过度表达会阻止视黄酸处理的细胞中的神经突生长。研究结果表明，突变蛋白无法正常发挥感觉神经元分化负调节因子的作用。患者从出生起就无法感觉到疼痛，并且对轻柔的触摸没有反应。所有人都存在发育迟缓和严重的学习困难。运动和力量正常，可感知冷热。更多变化的特征包括畸形面容、摇底足、视力不佳或缺失、眼球运动异常、癫痫发作和角膜炎。2 名患者的脑部成像显示髓鞘形成延迟。两名患者在童年时期死亡；第三个孩子5岁时还活着，但整体发育严重迟缓。由于父母拒绝进行电生理学研究以及皮肤和神经活检，因此无法准确评估感觉缺陷的病因。临床特征提示周围和中枢神经系统受累。