真核翻译起始因子 2B，亚基 1； EIF2B1

真核翻译起始因子 2B，α
EIF2B-α

HGNC 批准的基因符号：EIF2B1

细胞遗传学位置：12q24.31 基因组坐标（GRCh38）：12:123,620,406-123,633,686（来自 NCBI）

▼ 说明

EIF2B1基因编码EIF2B-α，是真核翻译起始因子eIF2B的最小亚基，它是包含5个亚基的异十聚体复合物：α（EIF2B1）、β（EIF2B2；606454）、γ（EIF2B3；606273）、δ（EIF2B4） ; 606687）和 ε（EIF2B5; 603945）。EIF2B 是蛋白质合成所必需的 GTP 交换因子：其底物是 eIF2（参见 603907）。GTP 结合的 eIF2 负责将起始子甲硫氨酰-tRNA 加载到核糖体上，以启动蛋白质合成的发生。EIF2B-α、-β 和 -δ 形成调节子复合体，而 EIF2B-γ 和 -ε 形成催化子复合体（Wortham 和 Proud 总结，2015）。

▼ 克隆与表达

花等人（1995）克隆了编码 Eif2b1 的大鼠 cDNA。推导的 305 个氨基酸的大鼠蛋白（GenBank AAA91276）与人类蛋白有 92% 的同一性（Converse, 2002）。通过 Northern blot 分析，Flowers 等人（1995）在所有测试的组织中检测到大鼠 Eif2b1 的同等表达；相反，Eif2b5 主要在睾丸中表达。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Flowers 等人（1995）确定大鼠 Eif2b1 基因有 9 个外显子，跨度 8.5 kb。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

肯纳等人（2019）报道了 eIF2 在去磷酸化状态下与 eIF2B 结合的冷冻电子显微镜结构。该结构表明，eIF2B 十聚体是一个静态平台，其上 1 或 2 个灵活的 eIF2 三聚体与 eIF2B 的二分催化中心结合并对齐，以催化核苷酸交换。作者推测，磷酸化会重新折叠 eIF2-α（603907），使其能够在不同的界面接触 eIF2B，从而将其隔离成非生产性复合物。

为了阐明 eIF2 磷酸化状态如何调节 eIF2B 活性，Kashiwagi 等人（2019）确定了 eIF2B 与未磷酸化或磷酸化 eIF2 复合物的冷冻电子显微镜和晶体结构。eIF2 的非磷酸化和磷酸化形式以完全不同的方式与 eIF2B 结合：分别是核苷酸交换活性模式和非活性模式。柏木等人（2019）得出的结论是，这些结构解释了磷酸化 eIF2 如何显着抑制 eIF2B 的核苷酸交换活性。

▼ 测绘

Gross（2015）根据 EIF2B1 序列（GenBank BC103763）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 EIF2B1 基因对应到染色体 12q24.31。

▼ 分子遗传学

白质消失的白质脑病（VWM1; 603896）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是慢性进行性病程，并伴有由发烧和轻微头部外伤引起的快速恶化的额外发作。van der Knaap 等人在一名 VWM1 患者中（2002）发现 EIF2B1 基因中的 2 个突变存在复合杂合性（606686.0001 和 606686.0002）。

Ohlenbusch 等人在 2 名患有中度 VWM1 的姐妹中（2005）鉴定了 EIF2B1 基因中的纯合错义突变（V183F; 606686.0003）。据报道，这些患者患有卵巢功能衰竭。没有对该变体进行功能研究。

在一名白质消失的白质脑病患者中，Maletkovic 等人（2008）鉴定了 EIF2B1 基因中的复合杂合突变（606686.0005 和 606686.0006）。没有进行变体的功能研究。该患者是 15 名 VWM 患者中的 1 名，其中 1 个 EIF2B 基因发生突变。作者指出，EIF2B1 基因突变仅占所有报告突变的约 4%，并且在报告患有 EIF2B 相关疾病的患者中发现约 1%。

变体函数

在体外功能表达研究中，Wortham 和 Proud（2015）发现 V183F（606686.0003）、gly204del（606686.0005）和 Y275C（606686.0006） EIF2B1 突变影响 EIF2B 复合物的形成。Gly204del 无法与复合物中的任何其他亚基相互作用，而 V183F 和 Y275C 导致与复合物其余部分的结合减少 50%，这被认为导致整个复合物的催化活性降低。进一步的活性研究表明，V183F 突变体的 EIF2B GEF 活性降低了 30%。与野生型相比，N208Y 突变（606686.0002）导致 EIF2B GEF 活性增加 40%，而 P278R（606686.0004）对 GEF 活性没有影响。结果表明，EIF2B1 基因的不同突变对 EIF2B 复合物有多种影响，导致很难解释致病作用。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 白质消失的脑白质病 1
EIF2B1、IVS2DS、GA、+1

van der Knaap 等人在一名白质消失的白质脑病患者（VWM1; 603896）中进行了研究（2002）发现 EIF2B1 基因中 2 个突变的复合杂合性：IVS2+1G-A 和外显子 6 中的 622A-T 颠换，导致多肽中的 asn208 到 tyr（N208Y）错义变化（606686.0002）。

.0002 白质消失的白质脑病 1
EIF2B1，ASN208TYR

van der Knaap 等人讨论了 EIF2B1 基因中的 asn208-to-tyr（N208Y）突变，该突变在白质消失的白质脑病患者（VWM1; 603896）中以复合杂合状态发现（2002），参见 606686.0001。

在体外功能研究中，Wortham 和 Proud（2015）发现 N208Y 突变导致 EIF2B GEF 活性增加 40%。

.0003 白质消失的白质脑病 1
EIF2B1，VAL183PHE

Ohlenbusch 等人在患有白质消失的白质脑病（VWM1; 603896）的 2 姐妹（患者 3252 和 3253）中（2005）鉴定了 EIF2B1 基因中的纯合 c.547G-T 颠换（c.547G-T, NM_001414.1），导致高度保守残基处的 val183-to-phe（V183F）取代。未受影响的父母的突变是杂合的，而在 100 个对照中未发现这种突变。这两名女孩的年龄分别为 10 岁和 17 ，有智力低下病史以及认知和行为症状。他们的病程稳定，大脑和卵巢受累；他们有中度残疾。没有对该变体进行功能研究。

在体外功能表达研究中，Wortham 和 Proud（2015）发现 V183F 突变影响 EIF2B 复合物的形成，并导致与复合物其余部分的结合减少 50%，这被认为导致 EIF2B 复合物的催化活性降低。整体综合体。进一步的活性研究表明，V183F 突变体的 EIF2B GEF 活性降低了 30%。

.0004 白质消失的白质脑病 1
EIF2B1，PRO278ARG

在对白质消失的白质脑病（VWM1; 603896）的回顾中，Pronk 等人（2006）报道了一名患者的 EIF2B1 基因发生 c.833C-G 颠换，导致 pro278 变为 arg（P278R）取代。没有提供该变体的临床细节和功能研究（在 Pronk 等人（2006）的文章中，该突变被错误地指定为 P287R。）

在体外功能表达研究中，Wortham 和 Proud（2015）发现 P278R 突变对 GEF 活性没有影响。

.0005 白质消失的白质脑病 1
EIF2B1，3-BP DEL，NT610

在一名白质消失的白质脑病患者（VWM1; 603896）中，Maletkovic 等人（2008）鉴定了 EIF2B1 基因中的复合杂合突变：框内 3-bp 缺失（c.610_612），导致残基 gly204 的缺失，以及 c.824A-G 转变，导致 tyr275 到 - cys（Y275C; 606686.0006）在保守残基处取代。在 48 条对照染色体中未发现突变。没有提供患者的临床细节和变异的功能研究。

在体外功能表达研究中，Wortham 和 Proud（2015）发现 gly204del 突变影响 EIF2B 复合物的形成；突变蛋白无法与复合物中的任何其他亚基相互作用。

.0006 白质脑病伴白色物质消失 1
EIF2B1，TYR275CYS

讨论 EIF2B1 基因中的 c.824A-G 转变，导致 tyr275 到 cys（Y275C）取代，这种取代是在患有白质消失的白质脑病患者（VWM1; 603896）的复合杂合状态下发现的，作者：Maletkovic等人（2008），参见 606686.0005。

.0007 白质脑病伴白色物质消失 1
EIF2B1，PHE239VAL

Shimada 等人在一名 61 岁的日本女性中，由近亲结婚生，患有白质消失的白质脑病（VWM1; 603896）（2015）在 EIF2B1 基因的外显子 8 中发现了纯合 c.715T-G 颠换，导致 phe239 到 val（F239V）的取代。dbSNP（版本 138）数据库中不存在该突变；家族中突变的分离尚未得到证实，也未进行功能研究。患者 29 岁时出现神经系统症状并伴有步态障碍。她还患有轻度认知障碍（智商为 66）、运动不协调、痉挛和癫痫发作。脑成像显示非特异性白质异常。这种疾病是进行性的，在报告发布时她卧床不起。

.0008 白质消失的白质脑病 1
EIF2B1，LYS110GLU

在一名 2 岁的中国女孩（病例 29）中，她患有儿童早期白质脑病并伴有白质消失（VWM1；603896），Zhang 等人（2015）在 EIF2B1 基因的外显子 4 中鉴定出纯合 c.328A-G 转换（c.328A-G，NM_001414），导致 lys110 到 glu（KL110E）取代。没有对该变体进行功能研究。大约一年后的随访中，患者出现癫痫发作、间歇性加重和运动功能进行性显着丧失。该患者是 34 名接受 EIF2B 基因测序的患者中的一名（3%），也是唯一携带 EIF2B1 突变的患者。