赫尔斯莫特尔-范德 AA 综合征; HVDAS

智力低下，常染色体显性遗传 28，前；MRD28，前

有证据表明 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS）是由染色体 20q13 上的 ADNP 基因（611386）杂合突变引起的。

▼ 说明

Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS）是一种神经发育障碍，其特征是智力发育受损/运动迟缓、自闭症谱系障碍、面部畸形、肌张力减退、先天性心脏病、视力困难和胃肠道问题（Breen 等人总结，2020））。

▼ 临床特征

赫尔斯穆特尔等人（2014）报告了 10 名无血缘关系的儿童患有智力发育障碍、自闭症谱系障碍和面部特征畸形。这些患者是从具有相似特征的几个大群体中确定的。10名患者中有9名在婴儿期有明显的发育迟缓，其中5名患者在儿童时期有严重的智力障碍，其中一些患有非语言障碍。神经精神特征相对常见，包括注意力缺陷/多动障碍（ADHD）、焦虑症、强迫行为和刻板行为。其他常见的发现包括肌张力低下、婴儿期喂养问题、反复感染、身材矮小、关节松弛和手部异常。两名患者出现癫痫发作，三名患者患有先天性心脏病。畸形特征多种多样，但包括前额突出、发际线高、睑裂下斜、眼睑缺损、鼻梁宽、上唇薄、人中光滑。

佩斯科索利多等人（2014）报道了一名患有 HVDAS 的 6 岁女孩，她在婴儿期出现肌张力低下、多发紫绀发作（被认为是由于屏气和喂养困难）。她表现出整体发育迟缓，包括语言迟缓、注意力缺陷多动障碍、非特异性情绪障碍和自闭症特征。畸形特征包括宽阔的额头和略微凹陷的嘴唇。她还存在视力问题，包括远视、皮质视力障碍、外斜视、轻度弱视和散光。治疗使她的视觉功能显着改善。

解密发育障碍研究（2015）发现 4 名患者的 ADNP 基因出现新生突变，导致智力发育受损。1例患者还患有青少年白内障、小头畸形、躯干肌张力低下、乳头内陷、头皮毛发稀疏、睑裂过长、指尖异常、关节松弛等。第二名患者患有小头畸形、虹膜缺损、关节过度活动、多毛症、长睑裂、鼻梁凹陷、下唇朱红色厚、牙齿间距宽、人中光滑。第三名患者患有斜头畸形、肥胖和腹股沟疝气，第四名患者患有全身性新生儿肌张力低下、双侧上睑下垂、胃食管反流、隐睾、斜头畸形、低位耳、一级小耳畸形、宽拇指和呼吸窘迫。

范迪克等人（2019）描述了全球 78 名 HVDAS 患者的临床特征，其中一些患者之前已有报道。患者平均年龄为8岁2个月（范围1-40岁）。73 人中有 73 人智力发育受损，其中 9 人为轻度，26 人为中度，38 人为重度。71 名患者报告运动迟缓，70 名患者报告言语迟缓，其中 14 人无法言语。72 名患者中有 60 名报告了喂养和胃肠道问题，其中胃食管反流是最常见的问题，有 38 名患者报告了胃食管反流。54 名患者报告肌张力减退，12 名患者报告癫痫发作，48 名患者报告行为问题。部分患者报告脑影像学异常，包括脑室宽（15 名患者）、脑萎缩（8 名患者）、胼胝体发育不良（9 名患者）、髓鞘形成延迟（4 名患者）、白质病变（4 名患者）和皮质发育不良（2名患者）。其他全身受累包括结构性心脏异常（26 名患者）、泌尿生殖系统异常（21 名患者）、关节过度活动（23 名患者）和手或足异常（43 名患者）。

▼ 遗传

范迪克等人（2019）在一个由 78 名 HVDAS 患者组成的全球队列中发现了 ADNP 基因的杂合突变，其中一些人之前曾被报道过。68个突变被证实为从头突变，8个突变为未知遗传，2个C端突变为遗传性。

▼ 分子遗传学

Helsmoortel 等人在 10 名无关的 Helsmoortel-Van der Aa 综合征患者中进行了研究（2014）鉴定了ADNP基因中的9种不同的从头杂合截短突变（参见例如611386.0001-611386.0005）。最初的突变是通过全外显子组测序发现的，而其他突变是通过直接分析 ADNP 基因发现的。MRD28 患者是从总共 5,776 名不相关的智力障碍和/或自闭症谱系患者中确定的，占这些患者的 0.17%。所有突变都发生在 ADNP 基因最后一个外显子的 3-prime 末端，预计会导致至少最后 166 个 C 末端残基的丢失，从而避免无义介导的 mRNA 衰变。与野生型相比，来自 4 名患者的可用细胞显示出突变 mRNA 水平显着增加，表明负表达反馈环的失调。赫尔斯穆特尔等人（2014）指出，BAF 复合物的其他 SWI/SNF 成分的突变，例如 SMARCB1（601607）和 ARID1B（614556），已在智力障碍患者中被发现，并假设 ADNP 突变会导致显性失活效应BAF 复合物的募集，导致基因表达失调和神经元过程破坏。

Pescosolido 等人在一名患有 HVDAS 的 6 岁女孩中进行了研究（2014）鉴定了 ADNP 基因中的从头杂合截断突变（Y719X; 611386.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，此前 Helsmoortel 等人曾报道过（2014），表明这是一种复发性突变。没有对该变体进行功能研究。

解密发育障碍研究（2015）使用外显子组测序和基于芯片的染色体重排检测相结合的方法，对 1,133 名患有严重、未确诊发育障碍的儿童及其父母进行了检查。ADNP 基因参与基因特异性分析（p = 4.59 x 10（-11））。解密发育障碍研究（2015）在 4 名患有智力障碍和其他特征的患者中检测到 3 个 ADNP 基因从头杂合突变。所有 3 个突变均导致移码。没有进行功能研究。

范迪克等人（2019）报告了全球 78 名 HVDAS 患者的 ADNP 基因突变，其中一些患者之前曾被报道过。没有关于近亲或同胞受影响的报道。鉴定出 46 个独特突变，其中 25 个是无义突变，21 个是移码突变。其中四十三个突变位于最后一个外显子。一些突变表明突变热点（参见例如611386.0005和611386.0009）。

本德等人（2019）对 22 名 HVDAS 患者的外周血 DNA 进行了全基因组 DNA 甲基化分析，发现了由 ADNP 基因突变引起的 2 种不同的表观特征。第一个表观特征（epi-ADNP-1）包括约 6,000 个主要为低甲基化的 CpG，第二个表观特征（epi-ADNP-2）包括约 1,000 个主要为高甲基化的 CpG。表观特征与突变位置相关，epi-ADNP-1 突变位于核苷酸 2000 和 2340 之外，epi-ADNP-2 突变位于核苷酸 2000 和 2340 之间。表观特征丰富了参与神经元系统发育和发育的基因。功能。本德等人（2019）表明 DNA 甲基化特征可以帮助诊断。

布林等人（2020）评估了 17 名 HVDAS 患者和 19 名对照者的基因表达，以确定基因表达变化是否可以根据甲基化状态进行预测。没有观察到相应基因表达谱的显着改变。Breen 等人认为甲基化和基因表达特征与临床表现之间缺乏相关性（2020）警告不要根据基于血液的甲基化谱做出表型假设。

▼ 基因型/表型相关性

Van Dijck 等人在一项由 78 名 HVDAS 患者组成的全球队列中进行了研究（2019）发现，与携带其他突变的患者相比，携带 Y719X 突变（611386.0005、611386.0009 和 611386.0011）的患者受到的影响更严重。他们走路较晚，疼痛阈值较高。

布林等人（2020）发现 ADNP 基因中具有 I 类突变（位于核苷酸 2000 和 2340 之外）的 HVDAS 患者和具有 II 类突变（位于核苷酸 2000 和 2340 之间）的 HVDAS 患者智力发育障碍、语言障碍、注意力缺陷的频率相似- 多动症和其他医疗问题。具有 II 类突变的个体首次孤立行走的延迟时间明显更长，自闭症谱系障碍（ASD）患病率更高，并且自残行为倾向增加。