脊髓性肌肉萎缩症，IV 型； SMA4

脊髓性肌萎缩症，成人型
脊髓性肌萎缩症，近端，成人，常染色体隐性遗传

常染色体隐性成人发病 IV 型脊髓性肌萎缩症（SMA4）是由染色体 5q13 上的 SMN1 基因（600354）突变或缺失引起的。

具有不同严重程度和发病年龄的重叠表型的等位基因疾病包括 SMA I 型（253300）、SMA II 型（253550）和 SMA III 型（253400）。

▼ 临床特征

皮恩等人（1978）描述了来自 6 个家庭的 9 名成人发病的脊髓性肌萎缩症患者。发病的中位年龄为 35 ，初次就诊的平均年龄为 37 岁。病情相对良性，近端肌肉受累对称，远端肌肉组织保留。家庭研究表明常染色体隐性遗传。

布拉赫等人（1995）报道了来自 4 个家庭的 6 名患有常染色体隐性遗传成人发病的 SMA 的患者。发病年龄20～32，症状包括舌肌颤动、手震颤、近端肌肉对称无力（下肢更严重）、股四头肌萎缩。3名患者双侧小腿肥大。一名患者受到的影响非常轻微；3名患者服过兵役，显然没有问题。Zerres 等人在一封信中（1995）指出他们将 IV 型 SMA 定义为 30 岁以后发病；30岁之前发病且保留行走能力的患者被定义为III型SMA。

克莱蒙等人（1995）报道了一名 73 岁女性，她在 47 岁时患上 IV 型 SMA，伴有近端肌无力、肌肉萎缩和髌骨反射消失。她的 5 个孩子中有 3 个患有 II 型 SMA，并且全部在 15 岁之前死亡。分子分析显示，母亲的两条染色体上的 SMN 外显子 7 和 8 均被删除，但没有获得孩子的 DNA。克莱蒙等人（1995）得出结论，成人和儿童 SMA 是等位基因疾病，强调由 SMN 基因突变和缺失引起的临床表型的连续性。

哈贝茨等人（2022）评估了 14 名 SMA III 型患者和 1 名 SMA IV 型患者的二头肌和三头肌的生物能和结构特征。MRI显示三头肌和二头肌都有脂肪浸润，其中三头肌更严重，并且三头肌萎缩。与对照组相比，患者的三头肌和二头肌的最大自主收缩力均减少，运动后血乳酸的增加也较低。31P 磁共振波谱研究发现，由于 ATP 合成功能障碍，白色肌纤维在运动后会出现白红转变，并且代谢恢复缓慢。哈贝茨等人（2022）得出的结论是，这些发现表明白色肌纤维对 SMN 蛋白消耗的脆弱性特别高。

▼ 临床管理

魏尔等人（2006）报道了 7 名 SMA3/SMA4 成年患者的定量肌肉力量和主观功能有所增加，这些患者接受口服丙戊酸治疗，平均持续时间为 8 个月。大多数患者在开始治疗后几个月内报告病情有所改善。作者指出，之前的研究（参见 Brichta 等，2003）表明组蛋白脱乙酰酶抑制剂（例如丙戊酸）可能会增加 SMN2（601627）基因转录，并导致全长 SMN 蛋白的产生增加。

▼ 分子遗传学

Brahe 等人在 6 名 SMA4 患者中进行了研究（1995）鉴定出 SMN1 基因的外显子 7 和 8 缺失，表明常染色体隐性成人 SMA 与儿童期 SMA 具有等位基因。

马泽伊等人（2004）在 3 名 SMA4 患者中发现了 SMN1 基因转换事件的证据，支持了基因转换事件通常与较温和的 SMA 表型和较晚的发病年龄相关的观点。

改变因素

沃斯等人（2006）分析了 115 名已证实 SMN1 纯合性缺失的 SMA3 或 SMA4 患者的 SMN2 拷贝数，发现发病年龄小于 3 岁的 SMA3 患者中有 62% 有 2 或 3 个 SMN2 拷贝，而 SMA3 患者中有 65% 有 2 或 3 个 SMN2 拷贝发病年龄大于3岁的患者有4至5个SMN2拷贝。在 4 名成人发病（SMA4）患者中，3 名有 4 个 SMN2 拷贝，1 名有 6 个拷贝。沃斯等人（2006）得出结论，SMN2 可能在 SMA 中具有缓解疾病的作用，较高的 SMN2 拷贝数与较晚的发病和较好的预后相关。

异质性

哈宁等人（1995）报道了 4 名 30 岁后发病的 SMA 患者，他们没有表现出 SMN1 基因外显子 7 和 8 的纯合缺失，表明存在遗传异质性。然而，4例推测患有SMA IV的患者没有家族史，并且不能排除不同位点的自发常染色体显性突变。

▼ 动物模型

尽管人类SMN1和SMN2都编码SMN蛋白，但SMN2基因无法补偿SMA患者中SMN1蛋白的损失。SMN2 外显子 7 的核苷酸 +6 处的翻译沉默 T（而不是 SMN1 的 C）会导致最终 RNA 产物受到不当调节，大多数 SMN2 前 mRNA 转录物缺乏外显子 7。虽然人类同时具有 SMN1 和 SMN2 基因，但小鼠和其他哺乳动物只有一个 Smn 基因。Gladman 等人使用小鼠和人类 SMN 小基因和同源重组（2010）通过将 SMN2 C-to-T 核苷酸改变插入内源性小鼠 Smn 基因中，创建了 SMA 小鼠模型。C-to-T 突变足以诱导小鼠小基因中的外显子 7 跳跃，就像人类 SMN2 中一样。当小鼠 Smn 基因被人源化以携带 C 至 T 突变，使其处于内源启动子的控制之下，并且在自然基因组环境中时，所得小鼠表现出外显子 7 跳跃和轻度成年发病的 SMA，其特征是肌肉无力、活动减少以及肌纤维大小改变。格拉德曼等人（2010）提出 Smn C-to-T 小鼠是成年发病型 SMA（III/IV 型）（称为 Kugelberg-Welander 病）的模型。