免疫缺陷103，易受真菌感染； IMD103

念珠菌病，家族性，2；CANDF2
念珠菌病、家族性慢性皮肤粘膜病、常染色体隐性遗传
CARD9 免疫缺陷病

有证据表明，immunodeficiency-103（IMD103） 是由染色体 9q34 上的 CARD9 基因（607212） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 临床特征

威尔斯等人（1972）调查了 46 名慢性口腔念珠菌病患者。在该系列中，他们发现了一种“新”综合症，存在于 22 例病例中。指甲和皮肤有时会受到影响。对8个家族的18个病例进行了研究。其中4例证明了父母的近亲血缘关系。一组严重受影响的患者可能患有一种独特的疾病，这种疾病可能是非遗传性的，但不能排除新的常染色体显性突变。一组迟发性口腔念珠菌病病例似乎是非遗传性的。在对 14 名家族性慢性皮肤粘膜念珠菌病患者进行全面调查后，发现 10 名患者缺铁。Higgs 和 Wells（1972） 讨论了家族形式并提出了与转铁蛋白类型的关系（仍有待证明）。

据报道，来自魁北克东部的法裔加拿大人后裔家庭中存在一种临床上和可能遗传上不同、看似常染色体隐性遗传的慢性皮肤粘膜念珠菌病（Germain等，1994）。这种疾病性质轻微，成人发病，但并发致命的念珠菌脑膜炎。总共审查了 5 名患者。热尔曼等人（1994） 认为该疾病代表家族性成人发病的慢性皮肤粘膜念珠菌病的一种变体，其中具有明显的深层感染倾向。免疫学研究显示针对白色念珠菌的特定细胞缺陷。一名死于脑膜炎的患者是一名 28 岁女性，她从 16 岁起就患有轻度鹅口疮反复发作。她没有皮肤或指甲受累。

Boudghene-Stambouli 和 Merad-Boudia（1998） 描述了一名 29 岁的阿尔及利亚男子，其父母是表亲，有 2 年进行性皮肤癣菌病史，包括过度角化和皮肤角。检查发现躯干、四肢和颈部有边界清楚的扁平红斑，面部中部有疣状病变和其他湿疹样病变，左侧乳头周围有丘疹结节性病变。皮损处瘙痒剧烈，长期搔抓已导致苔藓样变。每只脚的前足底面上，都有一个基部宽阔、深褐色的硬角，行走困难。此外，患者所有指甲均出现厚甲，部分指甲出现甲弯。受影响皮肤的组织学检查显示表皮棘皮症和乳头状瘤病，并伴有明显的角化过度。角质层被菌丝侵入，菌丝侵入汗腺和毛囊，真皮浅层可见脓肿和含有菌丝的小肉芽肿。没有其他家庭成员受到影响。Boudghene-Stambouli 和 Merad-Boudia（1998） 认为这种具有巨大皮角的表型代表了皮肤癣菌病的一种新变种。

格洛克等人（2009） 研究了一个伊朗大家族，孤立出常染色体隐性遗传的慢性皮肤粘膜念珠菌病。临床诊断出 8 名家庭成员患有复发性真菌感染，其中 3 人死于青春期早期，其中 2 人确诊为脑部侵袭性念珠菌感染，1 人推测为脑部侵袭性念珠菌感染。8 名感染患者均未出现异常细菌或病毒感染，表明宿主对这些病原体的防御能力正常。在可进行实验室检查的 3 名患者中，全血细胞计数以及 CD3+、CD4+ 和 CD8+ T 细胞总数均在正常范围内；记忆细胞、滤泡辅助细胞、效应细胞和调节性 T 细胞；B细胞；和自然杀伤细胞。血清免疫球蛋白基础水平也正常。1 名患者的迟发型超敏反应皮试结果为结核菌素阴性，但念珠菌阳性。与健康家庭成员和对照组相比，受影响的家庭成员的 Th17 细胞比例显着降低，Th17 细胞是产生白细胞介素 17（603149） 的辅助 T 细胞，对于抗真菌免疫非常重要。

德鲁尼亚克等人（2013） 研究了一名 13 岁的亚洲女孩，她在婴儿时期被收养，在 7 岁时出现发烧、头痛、行为改变和癫痫发作。她被诊断患有都柏林念珠菌脑膜脑炎，但没有任何明显的真菌性脑膜炎潜在危险因素。MRI 显示左侧纹状体深度梗塞、脑膜强化、脑室轻度扩张。抗真菌治疗 6 个月后，停药导致临床复发，脑脊液（CSF） 培养显示都柏林念珠菌。临床症状和脑脊液嗜酸性粒细胞增多症在重新开始联合抗真菌治疗后几周内得到缓解。患者中性粒细胞的蛋白质印迹分析显示明显不存在 CARD9 蛋白，这一点通过抗 CARD9 抗体得到了证实。激活的患者 T 细胞培养物显示出各种细胞因子的明显诱导，但 Th17 衍生的 IL17 水平降低（参见 603149），这与 Glocker 等人的研究结果一致（2009）。

兰特尼尔等人（2013） 描述了来自 8 个不相关的摩洛哥、突尼斯和阿尔及利亚血统家庭的 17 名患者，其中包括最初由 Boudghene-Stambouli 和 Merad-Boudia（1998） 描述的阿尔及利亚家庭，他们患有深度皮肤癣菌病，并且没有已知的免疫缺陷。所有患者的症状首先出现在儿童期或成年早期。4 名患者患有皮肤癣菌感染引起的腺炎，13 名患者患有皮肤深层皮肤癣菌病。皮肤病变包括广泛的红斑鳞状病变和结节性皮下或溃疡性瘘管浸润。15 名患者患有严重甲癣，2 名患者出现邻近局部区域延伸至骨骼或消化道；该疾病在其他皮肤外部位的表现包括 10 名患者出现淋巴结肿大，1 名患者可能出现脑部受累。4 名临床活动性深部皮肤癣菌病患者死亡，年龄分别为 28、29、37 和 39 岁。17 名患者均未发现任何可检测到的 T 细胞免疫缺陷，而这种缺陷会导致严重皮肤癣菌感染。皮肤组织学显示多灶性合并肉芽肿性皮炎，遍及真皮，其特征是活化的巨噬细胞和上皮样细胞浸润，并伴有淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。肉芽肿内可见假菌丝和不规则分枝的透明隔膜菌丝，有时甚至在多核巨细胞的细胞质中可见。淋巴结组织学显示4例患者有含有菌丝的肉芽肿和坏死。

王等人（2014） 报道了 4 例无关的患者，患有由疣状青霉和 Th17 细胞缺陷引起的皮下暗色丝状真菌病。

王等人（2018） 报道了 3 名患者，年龄分别为 18 岁、38 岁和 53 ，患有由罕见皮肤真菌引起的暗色丝状真菌病。对每位患者皮肤的组织病理学分析表明，感染性肉芽肿具有不规则分支的棕色菌丝，且缺乏中性粒细胞浸润。

帕库德等人（2022） 报道了一名摩洛哥患者，她在 22 岁时怀孕时脚踝出现溃疡。病变活检显示有球形菌丝，她接受了手术切除和两性霉素 B 治疗。她在 25 岁时在随后的怀孕期间出现了硬腭坏死。尽管用两性霉素治疗，病变仍未愈合，28岁时，她的鼻梁和硬腭出现病变，鼻中隔遭到破坏。感染被证明是由于链格孢菌（Alternaria infectoria）引起的。

▼ 发病机制

Drewniak 等人在一名患有慢性都柏林念珠菌脑膜脑炎和 CARD9 缺陷的 13 岁亚洲女孩的外周血单核细胞（PBMC） 中进行了研究（2013） 观察到念珠菌诱导的单核细胞 IL6（147620） 和 IL1B（147720） 释放几乎不存在。对细菌和各种 TLR（参见 603030）配体的反应仅部分受到影响或根本不受影响，并且用 CARD9 转导的细胞显示单核细胞因子的恢复。患者中性粒细胞表现出产生活性氧的正常能力以及立即反应的正常识别和信号传导。未调理的白色念珠菌分生孢子中 CARD9 缺陷细胞的中性粒细胞杀伤能力显着受损，但血清调理的分生孢子以及调理的金黄色葡萄球菌或大肠杆菌的中性粒细胞杀伤能力正常。超微结构分析显示，与对照组相比，患者中性粒细胞在摄取白色念珠菌后形成异常膨胀的吞噬溶酶体。德鲁尼亚克等人（2013） 得出的结论是，CARD9 缺陷导致宿主防御侵袭性真菌感染的选择性缺陷，这是由于吞噬细胞杀伤受损。

▼ 测绘

格洛克等人（2009） 在一个患有慢性皮肤粘膜念珠菌病的大型近亲伊朗家族中进行了纯合性作图，并确定了 9 号染色体上的完美分离区域；对 4 个微卫星标记进行基因分型，在标记 D9S2157 和 D9S1838 定义的间隔内产生 3.6 的峰值多点 Lod 分数。SNP 数据表明，41 个基因位于完美分离的 1.3 Mb 子区间内。

▼ 分子遗传学

Glocker 等人在伊朗一个大型近亲家庭中分离出常染色体隐性遗传的慢性皮肤粘膜念珠菌病，对应到 9 号染色体（2009） 鉴定了所有 4 名受影响个体的 CARD9 基因中存在无义突变（Q295X; 607212.0001） 的纯合性。其他 18 名未受影响的家庭成员要么是杂合子，要么不携带 Q295X 突变，并且在 50 名不相关的伊朗对照者或 180 名不相关的白种人对照中未发现该突变。功能研究表明，Q295X 是一种功能丧失突变，会损害抗真菌模式识别受体 dectin-1（CLEC7A；606264） 的先天信号传导。

Drewniak 等人在一名患有慢性都柏林念珠菌脑膜脑炎的 13 岁亚洲女孩中，中性粒细胞中似乎不存在 CARD9（2013） 鉴定了 CARD9 基因 G72S（607212.0002） 和 R373P（607212.0003） 中 2 个错义突变的复合杂合性。

在来自阿尔及利亚、突尼斯和摩洛哥血统的 8 个患有深部皮肤癣菌病的受影响个体中，包括 Boudghene-Stambouli 和 Merad-Boudia（1998）、Lanternier 等人先前研究的阿尔及利亚家族（2013） 分析了候选基因 CARD9，并鉴定了其中 7 个家族的无义突变（Q289X；607212.0004） 的纯合性；来自第八个家庭的患者为 CARD9 错义突变纯合子（R101C; 607212.0005）。这些突变在每个家族中随疾病完全分离，并且在种族匹配的对照、超过 1,000 个外显子组或 1000 个基因组计划数据库中均未发现。

王等人（2014） 在 4 名无关的中国皮下暗色丝孢菌病患者中发现了 CARD9 基因的双等位基因突变，其中 1 名患者（患者 1）具有复合杂合突变（607212.0006-607212.0007），3 名患者（患者 2-4）具有纯合突变（607212.0008）。对纯合患者的单倍型分析表明，该突变可能来自共同的创始人。在患者1、2和3中，外周单核血细胞中不表达成熟的CARD9蛋白，并且血液/血清中的Th17细胞和相关细胞因子IL17和IL22（605330）减少。与对照组相比，患者 1 和 3 暴露于 P. verrucosa 孢子时，诱导的巨噬细胞和未成熟树突细胞分泌的细胞因子较低。王等人（2014） 得出的结论是，这些结果证实了 CARD9 在抗真菌防御中的关键作用。

王等人（2018） 在 3 名不相关的中国 IMD103 患者中鉴定出 CARD9 基因的双等位基因突变，包括 2 名（患者 1 和 3）中的复合杂合突变（607212.0006、607212.0008、607212.0009）和 1 名（患者 2）中的纯合突变（607212.0008） 。每个患者的多形核细胞中均不表达 CARD9 蛋白。对患者 1 的细胞进行的研究显示，促炎趋化因子（TNF-α，191160；IL6，147620；IL1B，147720）和细胞因子（CXCL1，155730；CXCL2，139110；CXCL8，146930）的产生受损，NF-κ-B 缺陷（参见164011） 激活，并在真菌刺激后损害 Th22 和 Th17 细胞。