自闭症 - 试管婴儿流程网

自闭症

此条目中代表的其他实体：
自闭症，易感性，1，包括；AUTS1，包括
自闭症谱系障碍，包括；ASD（包括）

▼ 说明

自闭症是一种典型的广泛性发育障碍（PDD），通常在 3 岁时就显现出来。它的特点是有限或缺乏言语交流、缺乏相互的社会互动或反应、以及兴趣和行为的限制性、刻板性和仪式化模式（Bailey 等，1996；Risch 等，1999）。“自闭症谱系障碍”有时称为 ASD，是一种更广泛的表型，包括不太严重的阿斯伯格综合征（参见 ASPG1；608638）和未另行指定的广泛性发育障碍（PDD-NOS）。“广泛的自闭症表型”包括具有某些自闭症症状，但不符合自闭症或其他疾病的全部标准的个体。大约三分之二的 ASD 患者同时存在精神发育迟滞，但阿斯伯格综合征除外，该综合征明显不存在精神发育迟滞（Jones 等，2008）。自闭症的遗传学研究通常包括诊断不太严格的家庭成员（Schellenberg 等，2006）。

利维等人（2009）对自闭症和自闭症谱系障碍进行了总体回顾，包括流行病学、疾病特征、诊断、病因的神经生物学假设、遗传学和治疗方案。

自闭症的遗传异质性

自闭症被认为是一种涉及许多基因的复杂的多因素疾病。因此，已经鉴定了几个基因座，其中一些或全部可能对表型有贡献。此条目中包括 AUTS1，它已被对应到染色体 7q22。

其他易感位点包括 AUTS3（608049），它对应到染色体 13q14；AUTS4（608636），对应到染色体 15q11；AUTS6（609378），对应到染色体 17q11；AUTS7（610676），对应到染色体 17q21；AUTS8（607373），对应到染色体 3q25-q27；AUTS9（611015），对应到染色体 7q31；AUTS10（611016），对应到染色体 7q36；AUTS11（610836），对应到染色体 1q41；AUTS12（610838），对应到染色体 21p13-q11；AUTS13（610908），对应到染色体 12q14；AUTS14A（611913），已在 16p11.2 区域缺失的患者中发现；AUTS14B（614671），已在 16p11.2 区域重复的患者中发现；AUTS15（612100），与染色体 7q35-q36 上的 CNTNAP2 基因（604569）突变相关；AUTS16（613410），与染色体 3q24 上的 SLC9A9 基因（608396）突变相关；AUTS17（613436），与染色体 11q13 上的 SHANK2 基因（603290）突变相关；AUTS18（615032），与染色体 14q11 上的 CHD8 基因（610528）突变相关；AUTS19（615091），与染色体 4q23 上的 EIF4E 基因（133440）突变相关；AUTS20（618830），与染色体 3q26 上的 NLGN1 基因（600568）突变相关（注：符号“AUTS2”已用于指代染色体 7q11 上的基因（KIAA0442；607270），因此不用作该自闭症基因座系列的一部分。）

自闭症易感性有几种 X 连锁形式： AUTSX1（300425），与 NLGN3 基因突变相关（300336）；AUTSX2（300495），与 NLGN4（300427）突变相关；AUTSX3（300496），与 MECP2（300005）突变相关；AUTSX4（300830），与包含 PTCHD1 基因（300828）的染色体 Xp22.11 区域的变异相关；AUTSX5（300847），与 RPL10 基因（312173）突变相关；和 AUTSX6（300872），与 TMLHE 基因（300777）突变相关。

染色体 2q（606053）上与智力障碍和言语缺陷等表型相关的基因座以前被命名为 AUTS5。

Folstein 和 Rosen-Sheidley（2001）回顾了自闭症的遗传学。

▼ 临床特征

DSM-IV（美国精神病学协会，1994 年）规定了自闭症的几个诊断标准。一般来说，自闭症患者在社交互动方面表现出质量障碍，表现为非语言行为的使用障碍，如眼神注视、面部表情、身体姿势和手势、无法建立适当的同伴关系以及缺乏沟通能力。社会共享或互惠。患者存在沟通障碍，例如口语发展迟缓或完全缺乏。在确实发育了足够言语的患者中，发起或维持对话的能力以及语言使用的刻板或特殊的能力仍然存在明显的障碍。患者还表现出受限的、重复的和刻板的行为、兴趣和活动模式，包括异常专注于某些活动以及不灵活地遵守惯例或仪式。

坎纳（Kanner，1943）在他对婴儿自闭症的开创性描述中将这种疾病定义为“天生无法与人形成通常的、生物学上提供的情感接触”。Kanner（1943）指出，在大多数情况下，孩子的行为从婴儿期早期就开始出现异常，他认为存在先天的、可能是遗传性的缺陷。

Smalley（1997）在一篇评论中指出，大约 75% 的自闭症病例存在智力迟钝，15% 至 30% 的病例存在癫痫发作，20% 至 50% 的病例存在脑电图异常。此外，大约 15% 至 37% 的自闭症病例患有合并症，其中 5% 至 14% 患有已知的遗传性疾病或染色体异常。4 个最常见的关联包括脆性 X 综合征（300624）、结节性硬化症（参见 191100）、15q 重复（AUTS4; 608636）和未经治疗的苯丙酮尿症（PKU; 261600）。表型水平的显着关联可能反映了共同神经生物学途径、共同易感基因或连锁不平衡基因的破坏。

自闭症谱系障碍表现出显着的性别偏见，特发性自闭症的男女比例估计为 4-10:1，并且随着受影响个体智力的提高，该比例也会增加（Folstein 和 Rosen-Sheidley，2001 年））。

莱恩哈特等人（2002）指出，大约 20% 的自闭症儿童在生命的前 12 至 24 个月内似乎有相对正常的发育。这段相对正常的时期逐渐或突然结束，随后是一段退行期，其最显着的特点是语言技能的显着丧失，此后，完全自闭症综合症变得明显。

极少数情况下，自闭症儿童可能会表现出诵读过度或阅读早熟（238350）。Burd 等人在 66 名患有广泛性发育障碍的儿童中进行了研究（1985）发现 4 人患有诵读过度症。

科恩等人（2005）讨论了与自闭症一致相关的几种遗传性疾病，包括脆性 X 综合征、结节性硬化症、Angelman 综合征（105830）、唐氏综合征（190685）、Sanfilippo 综合征（252900）、Rett 综合征（312750）和其他 MECP2 相关疾病，苯丙酮尿症、Smith-Magenis 综合征（SMS; 182290）、22q13 缺失综合征（606232）、Cohen 综合征（COH1; 216550）、腺苷琥珀酸裂解酶缺乏症（103050）和 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）。

迈尔斯等人（2008）提出了专家得出的对自闭症患者中常见的畸形特征的共识测量。目标是使未接受过畸形学培训的临床医生能够使用该分类系统来识别自闭症患者并进一步对其进行亚表型分型。该测量包括 12 个身体区域，可以通过对这些区域进行评分来确定畸形或非畸形。身体区域包括身材、毛发生长模式、耳朵结构和位置、鼻子大小、面部结构、人中、嘴和嘴唇、牙齿、手、手指和拇指、指甲和脚。该模型的敏感性为 81% 至 82%，特异性为 95% 至 99%。

康斯坦丁等人（2017）表明，观看社交场景的变化，包括优先关注的水平以及个人眼球运动的时间、方向和目标，受到遗传因素的强烈影响，其影响可直接追溯到对社交信息的主动寻求。Constantino 等人对 338 名幼儿进行了一系列眼球追踪实验，其中包括 166 名流行病学确定的双胞胎（通过一般人群的代表性抽样纳入）、88 名患有自闭症的非双胞胎和 84 名单胞对照（2017）发现同卵双胞胎的一致性较高（0.91），异卵双胞胎的一致性相对较低（0.35）。此外，最具遗传性的特征，即优先关注面部的眼睛和嘴巴区域，也是自闭症儿童中差异性下降的特征（卡方 = 64.03，p 小于 0.0001）。康斯坦丁等人的结果（2017）暗示社会视觉参与不仅是自闭症的神经发育内表型，而且也是人群在社会信息寻求方面的差异。

▼ 遗传

Folstein 和 Rutter（1977）报告说，没有记录表明父母患有明显的自闭症儿童患有自闭症。然而，他们指出，自闭症患者很少结婚，也很少生育。Folstein 和 Rutter（1977）指出，大约 2% 的同胞受到影响，并且言语迟缓在患有自闭症儿童的同胞中很常见。在一项针对 21 对同性双胞胎的研究中，其中 11 对同卵双胞胎（MZ）和 10 对双卵双胞胎（DZ），其中至少 1 人患有婴儿自闭症，Folstein 和 Rutter（1977）发现同卵双胞胎之间有 36% 的一致性，而不同双胞胎之间没有一致性。 DZ双胞胎。MZ 对的认知异常一致性为 82%，DZ 对的认知异常一致性为 10%。在自闭症不一致的 17 对中，有 12 对被发现存在可能导致脑损伤的生物危害。作者得出的结论是，婴儿期脑损伤本身或与遗传倾向结合可能导致自闭症。没有建议继承模式。

Ritvo 等人在 40 对双胞胎中（1985）发现异卵双胞胎（17 对中的 4 对）中自闭症的一致率为 23.5%，同卵双胞胎（23 对中的 22 对）中自闭症的一致率为 95.7%。里特沃等人（1985）确定了 46 个家庭有 2（n = 41）或 3（n = 5）兄弟姐妹患有自闭症。经典分离分析得出的分离比最大似然估计值为 0.19 +/- 0.07，该值与常染色体显性性状的预期值 0.50 显着不同，与隐性性状的预期值 0.25 没有显着差异。作者拒绝了多基因阈值模型，并建议常染色体隐性遗传。

Jorde 等人使用犹他州家谱数据库（1990）确定了所有可能的自闭症受试者对的亲属关系。自闭症受试者和对照组的平均亲属关系系数显示，自闭症有很强的家庭聚集倾向。然而，家族聚集仅限于同胞对，并没有扩展到更远的亲戚。作者得出的结论是，这些发现排除了隐性遗传，因为常染色体隐性遗传假说会预测几对表亲，但没有发现。亲属风险迅速下降，同胞风险下降 4.5%，与多因素因果关系一致。

通过对 99 名自闭症先证者及其家人的分析，Bolton 等人（1994）发现同胞患自闭症和更广泛定义的广泛性发育障碍的家族风险分别增加，分别为 2.9% 和 2.9%，比一般人群的风险高出约 75 倍。

Bailey 等人在 27 对同性同卵双胞胎和 20 对异卵双胞胎中（1995）发现 60% 的同卵双胞胎在自闭症方面具有一致性，而双卵双胞胎中这一比例为 0%。当他们考虑更广泛的相关认知或社会异常时，92% 的同卵双胞胎是一致的，而双卵双胞胎中只有 10% 是一致的。Bailey等人认为，单合子的高度一致性表明了高度的遗传控制，而双合子的一致性迅速下降（1995）多位点上位模型。在不一致的同卵对中，产科并发症的发生率明显较高，作者将其归因于产前发育异常，受影响的双胞胎中轻微先天性异常的发生率非常高就证明了这一点。他们还报告说自闭症与头围增加有关。

在选择的家庭样本中，因为每个家庭都有 2 个受影响的兄弟姐妹，Greenberg 等人（2001）观察到受影响的双胞胎（同卵双胞胎和异卵双胞胎）的比例非常高。在 166 对受影响的同胞中，30 对（12 个同卵双胞胎、17 个异卵双胞胎和 1 个接合性未知）是双胞胎。与预期值的偏差具有统计显着性；在 I 型糖尿病患者（222100）的类似确定样本中，与预期值没有偏差。格林伯格等人（2001）指出，将自闭症双胞胎的过多归咎于确定偏差将需要非常大的确定因素；例如，确定受影响的双胞胎的可能性大约是受影响的非双胞胎同胞对的 10 倍。在“完全停止”的极端情况下，这是一种确定偏差，即父母在第一个受影响的孩子出生后停止生育孩子，唯一有受影响同胞对的家庭将是那些有受影响双胞胎的家庭，或受影响的家庭三胞胎。作者认为，父母中与双胞胎或胎儿发育相关的危险因素或其他遗传或非遗传因素可能会导致自闭症。霍尔迈尔等人（2002）提供的信息反驳了“结对过程本身是自闭症发展的一个重要风险因素”这一建议。

西尔弗曼等人（2002）分析了 3 个自闭症症状领域，即社交互动、交流和重复行为，以及 212 名患有多重自闭症的同胞中有用短语言语的存在和出现的变异性。他们发现，对于重复行为领域以及有用短语语音的延迟和存在，同胞关系内的差异减少了。当仅考虑自闭症的诊断来定义多重受影响的同胞关系时，这些特征和非语言交流子域提供了家族性的证据。

科列夫宗等人（2004）研究了自闭症的具体特征，以减少 16 个具有自闭症同卵双胞胎的家庭的方差。通过回归分析，他们证明了同卵双胞胎中两个自闭症症状领域的症状显着聚集：沟通障碍和社交互动障碍。科列夫宗等人（2004）指出，根据已知的显示家族内差异减少的特定特征选择先证者可以为遗传分析提供更均质的样本。

阿瓦达拉等人（2010）假设有害的从头突变可能在自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症（181500）病例中发挥作用，这两种病因具有异质性，生殖适应性显着降低。阿瓦达拉等人（2010）提出了从头突变率（mu）的直接测量和从头突变的选择性约束，该数据集是根据大量 ASD 和精神分裂症病例（n = 285）和人口控制个体（n）生成的深度重测序数据集估计的。 = 285）具有可用的父母 DNA。对所有病例中 401 个突触表达基因的大约 430 Mb DNA 和对照中的 25 Mb DNA 进行的调查发现了 28 个候选从头突变，其中 13 个是细胞系伪影。阿瓦达拉等人（2010）计算了直接中性突变率（1.36 x 10（-8）），与之前的间接估计相似，但他们观察到自闭症谱系障碍和精神分裂症个体中潜在有害的从头突变显着过量。阿瓦达拉等人（2010）得出的结论是，他们的结果强调了从头突变作为 ASD 和精神分裂症遗传机制的重要性，以及使用存档细胞系 DNA 来识别功能变异的局限性。

桑丁等人（2014）对 1982 年至 2006 年出生的 2,049,973 名瑞典儿童进行了人群研究，研究了自闭症的家族风险。他们发现了 37,570 对双胞胎；2,642,064对全同胞对；432,281对母亲和445,531对父亲同父异母同胞对；以及 5,799,875 对表兄弟。截至 2009 年 12 月 31 日，ASD 诊断已确定。暴露是指同胞是否存在自闭症。在样本中，14,516 名儿童被诊断患有 ASD，其中 5,689 名患有自闭症。同卵双胞胎中 ASD 的相对复发风险（RRR）和每 10 万人年的发生率估计为 153.0（95% CI，56.7-412.8；发生率，暴露者为 6,274，未暴露者为 27）；对于异卵双胞胎，8.2（95% CI，3.7-18.1；比率，暴露者为 805，未暴露者为 55）；对于全同胞，10.3（95% CI，9.4-11.3；比率，暴露者为 829，未暴露者为 49）；对于母亲半同胞，3.3（95% CI，2.6-4.2；比率，暴露者为 492，未暴露者为 94）；对于父系同父异母同胞，2.9（95% CI，2.2-3.7；比率，暴露者为 371，未暴露者为 85）；表兄弟姐妹为 2.0（95% CI，1.8-2.2；比率，暴露者为 155，未暴露者为 49）。自闭症的 RRR 模式相似，但幅度略高。桑丁等人（2014）发现对疾病病因学的支持仅包括加性遗传和非共享环境影响。ASD 遗传力估计为 0.50（95% CI，0.45-0.56），自闭症遗传力估计为 0.54（95% CI，0.44-0.64）。桑丁等人（2014）得出的结论是，在瑞典儿童中，随着遗传相关性的增加，个体患自闭症谱系障碍和自闭症的风险也随之增加。

约西福夫等人（2014）将全外显子组测序应用于 2,500 多个单一家庭，每个家庭都有一个患有自闭症谱系障碍的孩子。通过比较受影响的同胞和未受影响的同胞，Iossifov 等人（2014）表明，13% 的新发错义突变和 43% 的新发可能基因破坏突变分别占诊断的 12% 和 9%。包括 CNV 在内，编码从头突变导致约 30% 的单纯性诊断和 45% 的女性诊断。

▼ 测绘

染色体 7q22 上的 AUTS1 基因座

通过分析 125 个自闭症同胞对，国际自闭症分子遗传学研究联盟（2001）发现染色体 7q22 上标记 D7S477 的最大多点 Lod 得分为 2.15，而对 153 个同胞对的分析产生的最大多点 Lod 得分为 3.37。连锁不平衡图谱确定了 2 个关联区域：一个位于连锁峰值下方，另一个位于 27 cM 远端。在另一项研究中，国际自闭症分子遗传学研究联盟（2001）发现标记 D7S477 的多点最大 lod 得分为 3.20。他们还在染色体 2q 上的标记 D2S188 处检测到多点最大 lod 得分为 4.80。

Yu 等人在 105 个有 2 个或更多兄弟姐妹患有自闭症的家庭中，有 12 个家庭（2002）发现删除范围从 5 kb 到超过 260 kb。1个家族在7q21-q22上的标记D7S630处存在复杂缺失，3个家族在7p上的D7S517处存在不同的缺失，另外3个家族在8p上的D8S264处存在不同的缺失。于等人（2002）提出自闭症易感性等位基因可能通过在减数分裂过程中诱导错误而导致缺失。

Trikalinos 等人对 9 个已发表的自闭症或自闭症谱系障碍基因组扫描进行了荟萃分析（2006）发现了与 7q22-q32 显着关联的证据，证实了之前的研究结果。侧翼区域 7q32-qter 达到了不太严格的显着性阈值。

遗传异质性

Pickles 等人利用自闭症家庭研究和双胞胎类似研究的结果（1995）得出结论，自闭症具有涉及 3 个基因座的多基因座遗传模式。里施等人（1999）对 2 组自闭症家庭进行了两阶段全基因组筛查：90 个家庭包含 97 个受影响的同胞对（ASP）和 49 个家庭包含 50 个受影响的同胞对。未受影响的同胞作为对照，为初始筛查提供了 51 个不一致的同胞对（DSP），为后续筛查提供了 29 个。与 DSP（占 50.8%）相比，ASP（占 51.6%）的血统同一性（IBD）略有增加。结果被认为与指定大量基因座（可能是 15 个或更多）的模型最兼容，而与指定 10 个或更少基因座的模型不太兼容。获得的最大 Lod 分数是 1p 上的标记产生的最大多点 Lod 分数为 2.15，以及 17p 上的标记产生的最大多点 Lod 分数为 1.21。

Philippe 等人在 51 个患有自闭症的多重家庭中（1999）使用非参数连锁分析对 264 个微卫星标记进行全基因组筛选。通过 2 点和多点受影响的同胞对分析，11 个地区的名义 P 值为 0.05 或更低。菲利普等人（1999）观察到其中 4 个区域与 2q、7q、6p 和 19p 上的区域重叠，这些区域是由国际自闭症分子遗传学研究联盟（1998）进行的早期自闭症全基因组扫描所识别的。最显着的多点连锁接近标记 D6S283（最大 lod 得分 = 2.23，p = 0.0013）。

Smalley（1997）报告了自闭症关联研究的现状。兰姆等人（2000）回顾了染色体畸变、候选基因研究和自闭症连锁研究。

刘等人（2001）对 110 个多重自闭症家族的 335 个微卫星标记进行了基因分型。所有家庭中至少有 2 名受影响的兄弟姐妹，其中至少 1 名患有自闭症；其余受影响的同胞被诊断为阿斯伯格综合症或广泛性发育障碍。受影响的同胞对分析产生的多点最大 lod 分数达到了 5、X 和 19 号染色体上暗示性连锁的公认阈值。进一步的分析提供了令人印象深刻的证据，证明自闭症和自闭症谱系障碍与 5 号和 8 号染色体上的标记存在关联，其中与 19 号染色体上的标记有暗示性连锁。

约南等人（2003）对先前报道的由 Liu 等人进行的自闭症全基因组筛查进行了跟进（2001）和 Alarcon 等人（2002）显示了 5、8、16、19 和 X 号染色体上自闭症谱系障碍关联的提示性证据，以及其他几条染色体上的名义证据。Yonan 等人在他们的分析中（2003）将样本量增加了 3 倍。从所有 345 个家庭受影响的同胞对分析中获得的多点最大 lod 分数得出了 17、5、11、4 和 8 号染色体上连锁的提示性证据（按 MLS 顺序列出）。最显着的发现是 17q11（AUTS6; 609378）的 MLS 为 2.83，5p 的 MLS 为 2.54。

自闭症谱系障碍（ASD）的遗传结构很复杂，需要大量样本来克服异质性。自闭症基因组计划联盟（2007）通过使用 Affymetrix 10K SNP 阵列和至少有 2 个受影响个体的 1,181 个家族，相对于其他自闭症谱系障碍研究扩大了覆盖范围和样本量，进行了当时最大的连锁扫描，同时还分析了自闭症谱系障碍中的拷贝数变异。这些家庭。连锁和拷贝数变异分析分别涉及 11p13-p12 和神经元表面蛋白以及其他候选基因座。神经元表面蛋白s 与先前涉及的神经连接蛋白一起用于谷氨酸能突触发生，强调谷氨酸相关基因是促进自闭症谱系障碍的有希望的候选基因。参见neuroligin-3（NLGN3; 300336）和neuroligin-4（NLGN4; 300427）。

王等人（2009）介绍了对自闭症谱系障碍进行全基因组关联研究的结果，研究对象包括 780 个有受影响儿童的家庭（3,101 名受试者），以及第二组 1,204 名受影响受试者和 6,491 名对照受试者，所有受试者均具有欧洲血统。编码神经细胞粘附分子的 2 个基因 cadherin-10（CDH10; 604555）和 cadherin-9（CDH9; 609974）之间 5p14.1 号染色体上的 6 个 SNP 揭示了强烈的关联信号，其中最显着的 SNP 是 rs4307059（p = 3.4） x 10（-8），优势比 = 1.19）。这些信号在 2 个孤立队列中重复，合并 P 值范围为 7.4 x 10（-8）至 2.1 x 10（-10）。作者得出的结论是，他们的结果表明神经元细胞粘附分子与 ASD 的发病机制有关。

Ma 等人在一项针对 438 个白人家庭（包括 1,390 名自闭症患者）的全基因组关联研究中（2009）发现了与染色体 5p14.1 连锁的证据。对来自 457 个家庭的 2,390 个样本的额外队列的验证表明，染色体 5p14.1 上的 8 个 SNP 与自闭症显着相关（p 值范围从 3.24 x 10（-4）到 3.40 x 10（-6））。最重要的关联是与 rs10038113。

Roohi 等人使用阵列 CGH 分析（2009）在 92 名自闭症谱系障碍患者中，有 3 名发现了 3 号染色体拷贝数变异（CNV）破坏了 CNTN4 基因（607280）。两个同胞有一个缺失，另一个不相关的个体有一个重复；这两种变异均遗传自一位未受影响的父亲。家族病例中第三个受影响的兄弟姐妹没有携带缺失，这表明外显率不完全或者他患有不同的疾病。这些变化是由 Alu 介导的不等重组引起的。

格莱斯纳等人（2009）介绍了对 859 个 ASD 病例和 1,409 名欧洲血统健康儿童进行的全基因组 CNV 研究结果，这些儿童使用大约 550,000 个 SNP 标记进行了基因分型，试图全面识别导致 ASD 易感性的 CNV。在一个由 1,336 名 ASD 病例和 1,110 名欧洲血统对照者组成的孤立队列中评估了阳性结果。格莱斯纳等人（2009）证实了已知的关联，例如与 NRXN1（600565）和 CNTN4（Roohi 等人，2009）的关联，以及编码神经元细胞粘附分子的几个新的易感基因，包括 NLGN1（600568）和 ASTN2（612856），与对照组相比，ASD 病例中的 CNV 更丰富（P = 9.5 x 10（-3））。此外，参与泛素通路的基因内部或周围的 CNV，包括 UBE3A（601623）、PARK2（602544）、RFWD2（608067）和 FBXO40（609107），受到对照中未观察到的 CNV 的影响（p = 3.3 x 10（ -3））。格莱斯纳等人（2009）还鉴定了互补 DNA AK123120 上游 55 kb 处的重复（p = 3.6 x 10（-6））。格莱斯纳等人（2009）的结论是，虽然这些变异可能单独罕见，但它们似乎针对参与神经元细胞粘附或泛素降解的基因，表明这两个在中枢神经系统（CNS）内表达的重要基因网络可能有助于遗传易感性自闭症谱系障碍。

韦斯等人（2009）在 1,031 个多重自闭症家族（1,553 个受影响的后代）中使用 50 万个全基因组 SNP，发起了一项连锁和关联作图研究。他们分别在染色体 6q27 和 20p13 上确定了暗示性和显着连锁的区域。初步分析并未产生全基因组显着关联；然而，对其他家族中热门命中的基因分型显示，SEMA5A（609297）和 TAS2R1（604796）之间染色体 5p15（rs10513025）上的 SNP 与自闭症显着相关（p = 2.0 x 10（-7））。韦斯等人（2009）还证明自闭症患者大脑中SEMA5A的表达降低，进一步表明SEMA5A是自闭症易感基因。

基尔皮宁等人（2009）对一个独特的芬兰自闭症谱系进行了基于微卫星的全基因组扫描，该谱系包含 20 个经过验证的谱系联系可以追溯到 17 世纪的家庭。连锁分析和精细作图揭示了染色体 19p13.3 上与 TLE2（601041）和 TLE6（612399）基因非常接近的 SNP（rs4806893、rs216283 和 rs216276）的显着结果。他们还获得了 ATP1A2 基因（182340）附近染色体 1q23 上的 SNP rs1016732 的显着结果。基尔皮宁等人（2009）指出，染色体 1q23 先前曾被报道为芬兰家庭中的自闭症易感基因座。

排除研究

在瑞典的一项多中心研究中，Blomquist 等人（1985）在 83 个患有婴儿自闭症的男孩中，有 13 个（16%）发现了脆弱的 X 重复序列（309550），但在 19 个患有婴儿自闭症的女孩中却没有发现。

Spence 等人使用加州大学洛杉矶分校自闭症遗传研究登记处（1985）研究了 46 个至少有 2 个受影响儿童的家庭。34 个家族的连锁研究显示没有与 HLA（142800）连锁的证据，并且排除了与其他 19 个常染色体标记的密切连锁。最高的 Lod 得分为 1.04，发现于染色体 16q22 上的触珠蛋白（140100），其重组分数在男性中为 10%，在女性中为 50%。该疾病与脆性 X 细胞没有关联。

Hallmayer 等人利用 38 个自闭症多重家族的数据，对 X 染色体上的标记进行多点连锁分析（1996）排除了 X 染色体上导致自闭症的中度至强基因效应。

Klauck 等人使用自闭症诊断仪器修订版（ADI-R）、自闭症诊断观察量表（ADOS）和心理测试（1997）确定了来自 105 个单一家庭和 18 个多重家庭的 141 名自闭症患者；131 名患者符合所有 4 项 ADI-R 算法的自闭症标准，其中 10 名患者表现出更广泛的自闭症表型。通过在脆弱的 X 基因座处扩增 CCG 重复序列、与完整的 FMR1 cDNA 探针杂交以及与 FMR1 基因附近的其他探针杂交，作者发现来自 122 个家庭的 139 名患者（99%）没有显着变化。在 1 个有 3 名儿童的多重家庭中，没有表现出脆性 X 综合征的畸形特征（1 名男性符合 4 项 ADI 算法标准中的 3 项，1 名正常男性有轻微学习障碍，但 ADI-R 测试呈阴性，以及 1 名完全自闭症女性），基因型中 FRAXA 完全突变特异性 CCG 重复扩展与自闭症表型不相关。进一步的分析揭示了该家族两个儿子的 FMR1 基因位点甲基化的马赛克模式，表明至少有一个部分功能的基因。克劳克等人（1997）得出结论，自闭症与 Xq27.3 上的脆弱 X 之间不存在关联，并排除了该位置作为自闭症的候选基因。

▼ 细胞遗传学

Lopreiato 和 Wulfsberg（1992）描述了一名 6.5 岁自闭症男孩的复杂染色体重排，该男孩除了轻微的畸形外，其他方面均正常。在检查的每个细胞中观察到的重排涉及染色体 1、7 和 21：46、XY、-1、-7、-21、t（1;7;21）（1p22.1-qter::21q22.3-qter; 7pter-q11.23::7q36.1-qter；21pter-q22.3::7q11.23-q36.1::1pter-p22.1）。

文森特等人（2006）报道了 2 个患有自闭症的兄弟，他们都携带 4p 染色体的旁中心倒位，inv（4）（p12-p15.3），遗传自未受影响的母亲和未受影响的外祖父。更详细的分子分析表明，4p12 上的近端断点涉及一组 GABA 受体基因，包括与自闭症有关的 GABRA4 基因（137141）（Ma et al., 2005; Collins et al., 2006）。马埃斯特里尼等人（1999）在包含 174 名自闭症患者的 94 个家庭中发现与 GABRB3 基因没有关联或联系。

莫斯纳等人（2007）在 400 名无关的自闭症谱系障碍患者中，有 3 名（0.75%）发现了染色体 22q13 上 SHANK3 基因（606230）的缺失。删除的大小范围为 277 kb 至 4.36 Mb；1 名患者在染色体 20q13.33 处也有 1.4 Mb 的重复。患者基本上不会说话，表现出不良的社交互动和重复的行为。其中两个具有整体发育迟缓和轻度畸形特征。第四名 SHANK3 基因出现新错义突变的患者具有类似自闭症的特征，但诊断分数高于自闭症的临界值；她是通过体外受精受孕的。另请参见染色体 22q13.3 缺失综合征（606232）。

布兰德勒等人（2018）假设变异不耐受基因的顺式调控元件中罕见的遗传结构变异可能导致 ASD，并通过评估 9,274 名受试者全基因组中顺式调控元件结构变异的自然选择和传递扭曲的证据来研究这一点来自 2,600 个受 ASD 影响的家庭。在一个由 829 个家族组成的发现队列中，启动子和非翻译区域内的结构变异被耗尽，父系遗传的顺式调控元件结构变异优先传递给受影响的后代，而不是传递给未受影响的同胞。父系顺式调控元件结构变异的关联在 1,771 个家族的孤立样本中得到了复制。布兰德勒等人（2018）在 3 个受影响的个体中检测到 LEO1（610507）启动子的父系遗传缺失，其中 1 个三人组（14-59）和 1 个一致同胞对（F0182）。在缺失携带者中，LEO1 和邻近的 MAPK6（602904）的成纤维细胞表达均增加。布兰德勒等人（2018）指出，在 20 项研究的自闭症谱系障碍（ASD）和发育迟缓的组合外显子组数据集中观察到了 2 个破坏 LEO1 的从头功能丧失变异（p = 0.0025）（De Rubeis et al., 2014; Deciphering Developmental Disorders研究，2017）。布兰德勒等人（2018）得出的结论是，罕见的遗传性非编码变异使儿童容易患上自闭症谱系障碍（ASD），而父母双方的贡献各不相同。

拷贝数变异

使用高分辨率微阵列分析，Marshall 等人（2008）在 427 个自闭症谱系障碍（ASD）家庭中的 189 个（44%）中发现了 277 个不平衡拷贝数变异（CNV），包括缺失、重复、易位和倒位。尽管对照个体也携带许多 CNV，但总共约 1,600 名对照个体并未出现这些特定变化。尽管大多数变异是在患者之间遗传的，但有 27 例患者存在从头变异，其中 3 例（11%）有 2 种或更多变异。马歇尔等人（2008）在不相关的病例中检测到 13 个具有复发或重叠 CNV 的位点。值得注意的是，染色体 16p11.2（AUTS14；参见 611913）处的 CNV 在 427 个家族中的 4 个（1%）中被发现，而 1,652 个对照中没有一个（p = 0.002）。一些自闭症基因座也是智力低下基因座所共有的。马歇尔等人（2008）得出结论，结构基因变异以足够高的频率影响自闭症谱系障碍，表明在常规临床检查中应考虑细胞遗传学和微阵列分析。

库斯科等人（2009）通过阵列 CGH 分析对 96 名西班牙特发性 ASD 患者进行了分析。在 238 个检测到的 CNV 中，只有 13 个（范围为 89 kb-2.4 Mb）专门存在于 96 名 ASD 患者中的 12 名（12.5%）中。CNV 由 10 个重复和 3 个缺失组成。在 5 名拥有父母样本的患者中，CNV 遗传自正常父母。两个 CNV 对应到先前报道的 ASD 候选区域，即染色体 7q11.22 上的 KIAA0442（607270）和染色体 7q31.3 上的 GRM8（601116）。在 CNV 的 24 个基因中，有些基因在共同途径中发挥作用，最显着的是磷脂酰肌醇信号传导和谷氨酸突触，已知这两种基因都受到与自闭症相关的多种遗传综合征的影响，并且之前与自闭症谱系障碍相关。库斯科等人（2009）假设相关神经元网络中基因的功能改变与 ASD 表型的病因有关。

塞巴特等人（2007）检验了新发 CNV 与自闭症谱系障碍相关的假设。他们对患者和未受影响受试者的基因组 DNA 进行了比较基因组杂交（CGH），以检测其各自父母中不存在的拷贝数变异。候选基因组区域通过更高分辨率的 CGH、亲子鉴定、细胞遗传学、荧光原位杂交和微卫星基因分型进行验证。已证实的从头 CNV 与自闭症显着相关（p = 0.0005）。在 118 名散发性自闭症患者中的 12 名（10%）、77 名有受影响一级亲属的患者中的 2 名（3%）以及 196 名对照者中的 2 名（1%）中发现了此类 CNV。作者表示，大多数从头 CNV 都小于显微镜分辨率。受影响的基因组区域具有高度异质性，包括单个基因的突变。塞巴特等人（2007）得出的结论是，他们的研究结果表明，从头种系突变是自闭症谱系障碍的一个比以前认识到的更重要的危险因素。

平托等人（2010）使用密集基因分型阵列分析了 ASD 中罕见（频率低于 1%）CNV 的全基因组特征。当将 996 名欧洲血统的 ASD 个体与 1,287 名匹配对照进行比较时，发现病例携带着更高的全球罕见基因 CNV 负担（1.19 倍，p = 0.012），特别是对于先前与 ASD 和/或智力相关的基因座而言更是如此。残疾（1.69 倍，p = 3.4 x 10（-4））。在 CNV 中，存在许多从头和遗传事件，有时在给定家族中组合，涉及许多新的 ASD 基因，例如 SHANK2（603290）、SYNGAP1（603384）、DLGAP2（605438）和 X 连锁 DDX53-PTCHD1基因座（参见 300828）。作者还发现 CNV 的富集破坏了参与细胞增殖、投射和运动以及 GTPase/Ras 信号传导的功能基因集。

利维等人（2011）研究了 Simons Simplex Collection 中功能相对较高的 ASD 家庭的 887 个家庭。他们在 68 名先证者（约占先证者的 8%）中鉴定出了 75 个从头 CNV。只有少数复发。在超过 1% 的患者（858 名患者中的 10 名）中检测到 16p11.2 基因座的变异，其中 6 名患者存在缺失，4 名患者存在重复。此外，Williams 综合征区域（609757） 7q11.2 的重复也被检测到。也被视为复发性 CNV。利维等人（2011）指出，8% 的自闭症谱系障碍先证者患有新发事件，而未受影响的同胞中这一比例为 2%，这一发现与其他报告一致。他们推测，8% 的发病率略低于 Sebat 等人报道的 10%（2007）与该队列中功能较高的自闭症群体或本研究中较小的家庭有关。Levy 等人利用他们的研究和之前的文献（2011）提出了自闭症单一家庭中的“不对称”或观察到的偏差清单。来自单一家庭的 ASD 儿童的从头拷贝数突变发生率高于其同胞。单一家庭 ASD 儿童的从头拷贝数突变发生率高于多重家庭 ASD 儿童。对于传输的罕见事件，重复远远多于删除；自闭症谱系障碍（ASD）儿童的从头事件中，删除超过了重复。有证据表明，对于患有自闭症谱系障碍的儿童来说，极其罕见的事件会发生传输失真；这种偏见源于亲属是未受影响的男性的家庭。女性被诊断患有自闭症谱系障碍的可能性低于男性。患有自闭症谱系障碍的女性患者比患有自闭症谱系障碍的男性患者具有可检测的从头拷贝数事件的比例更高，而且事件更大。利维等人（2011）建议女性可以免受自闭症的影响，但没有提出一种机制。

桑德斯等人（2011）检查了 Simons Simplex Collection 中的 1,124 个 ASD 单纯形家族。每个家庭都有一个先证者、未受影响的父母，并且在大多数亲属中都有一个未受影响的兄弟姐妹。桑德斯等人（2011）发现 ASD 与 7q11.23 的从头重复存在显着关联。他们还在另外 5 个区域（包括 16p13.2）发现了罕见的复发性从头 CNV。总体而言，大型从头 CNV 带来巨大风险（比值比 = 5.6；CI = 2.6-12.0，p = 2.4 x 10（-7））。桑德斯等人（2011）表明人类基因组中有 130 至 234 个与 ASD 相关的 CNV 区域，并根据累积数据提供了令人信服的证据，证明 7q11.23、15q11.2-q13.1 的罕见新生事件存在关联（参见608636）、16p11.2 和神经元表面蛋白-1（600565）。桑德斯等人（2011）发现携带 16p11.2 或 7q11.23 de novo CNV 的先证者在智商、ASD 严重程度或明确的自闭症诊断方面与较大的 ASD 群体没有区别。然而，他们确实发现了体重与 16p11.2 缺失和重复之间的关系。当拷贝数被视为序数变量时，BMI 随着 16p11.2 拷贝数的增加而减少（p = 0.02）。

瓦格斯等人（2012）报道了 4 个家庭，其中 1 名或多名成员患有与影响 NRXN3 基因的 14q 染色体杂合缺失相关的自闭症谱系障碍（600567）。删除的内容各不相同，范围为 63 至 336 kb。1 个缺失仅影响 NRXN3 α 同工型，而 3 个缺失同时影响 α 和 β 同工型。从 1,158 名加拿大自闭症谱系障碍患者中确定了两个家族，对这些患者进行了基因组拷贝数变异筛查。第三个家庭是筛查的 1,368 个 ASD 病例中的 1 个，第四个家庭是筛查的 1,796 个 ASD 病例中的 1 个。表型多种多样，从高功能阿斯伯格综合症到伴有一些普遍发育和行为问题的完全自闭症。在 1 个家庭中，删除是从头开始的。在其他家庭中，缺失是从父母那里继承的。1 位父母有更广泛的自闭症表型，1 位自我报告有轻度自闭症样特征，1 位是正常的。在 1 个家庭中，3 个患有自闭症的三胞胎中，有 2 个携带该缺失；第三个未受影响的孩子没有携带缺失。在 15,122 个对照中的 4 个中发现了仅影响 α 同工型的小缺失。该报告表明，影响 NRXN3 基因的缺失可能会导致自闭症谱系障碍的发生，但家族内的隔离模式表明该位点存在外显率和表达性问题。

洛伊拉特等人（2010）报道了 3 名不相关的男孩，其染色体 17q12 存在杂合性从头缺失（见 614527），他们患有囊性或高回声肾脏和自闭症。他们的 17q12 缺失范围为 1.5 至 1.8 Mb，包括 LHX1（601999）、HNF1B（189907）和其他 19 个基因；对 3 名男孩和 32 名自闭症对照患者的 LHX1 基因进行测序，结果显示没有突变。洛伊拉特等人（2010）得出结论，自闭症可能是与 HNF1B 缺失相关的另一种表现。

莫雷诺-德-卢卡等人（2010）对神经发育障碍患者的发现样本进行了细胞基因组阵列分析，并在 15,749 名患者中的 18 名患者中检测到染色体 17q12 处反复出现 1.4-Mb 缺失，其中 6 名患有自闭症或自闭症特征；在 4,519 个对照中未发现删除。在一个大的后续样本中，在 1,182 名自闭症谱系障碍和/或神经认知障碍患者中的 2 名以及 6,340 名精神分裂症患者中的 4 名（见 181500）患者中发现了相同的缺失，但在 47,929 名对照者中没有发现（校正 p = 7.37 x 10（-5））。莫雷诺-德-卢卡等人（2010）得出的结论是，17q12 缺失是一种复发性致病性 CNV，会导致自闭症谱系障碍和精神分裂症的高风险，并且缺失区间的 15 个基因中的 1 个或多个基因对剂量敏感，对于正常的大脑发育和功能至关重要。

罗等人（2012）研究了 Simons Simplex Collection 中 244 个有不一致同胞的家族的 439 个个体的淋巴母细胞中的基因表达，发现显着错误表达的基因（他们称之为异常值）的总体频率在先证者和未受影响的同胞之间没有差异。然而，在先证者中，而不是其未受影响的同胞中，这组离群基因在神经相关通路中显着富集，包括神经肽信号传导、突触发生和细胞粘附。异常基因聚集在大型罕见的从头 CNV 中，可用于对具有潜在意义的罕见 CNV 进行优先排序。鉴定出几个具有显着基因表达改变的非复发性 CNV，包括染色体区域 3q27、3p13 和 3p26 的缺失以及 2p15 的重复，表明这些是潜在的 ASD 位点。

请参阅 SHANK1（604999），了解涉及染色体 19q13 上 SHANK1 基因的杂合性缺失与高功能自闭症易感性之间可能存在的关联。

克鲁姆等人（2013）使用可用的外显子组序列数据和 CoNIFER（外显子组读取的拷贝数推断），在 Simons Simplex Collection 中的 411 个受散发性自闭症谱系障碍影响的家庭中搜索了破坏性的、基因罕见的 CNV。与高密度 SNP 微阵列相比，作者的方法产生了大约 2 倍更小的基因稀有 CNV。克鲁姆等人（2013）发现受影响的先证者比他们的同胞继承了更多的 CNV（453 vs 394，p = 0.004；优势比 = 1.19），并且先证者的 CNV 影响了更多的基因（921 vs 726，p = 0.02；优势比 = 1.30））。这些较小的 CNV（中位大小 18 kb）优先从母亲遗传（136 个母亲 vs 100 个父亲，p = 0.02），尽管这种偏差的发生与受影响的状态无关。遗传性 CNV 的额外负担主要是由社会行为表型不一致的同胞对造成的，这与表型更接近或不太极端的家庭形成鲜明对比。在组合模型中，遗传性 CNV、从头 CNV 和从头单核苷酸变异均孤立地导致自闭症风险（p 小于 0.05）。

波尔特尼等人（2013）使用外显子组隐马尔可夫模型（XHMM）以及传输信息和分子方法验证来确认可以从全外显子组数据中可靠地调用包含少至 3 个外显子的小型 CNV。他们将这种方法应用于 811 名受试者的自闭症病例对照样本（平均每个目标读取深度 = 161），并观察到罕见（次要等位基因频率（MAF） 1% 或更低）1-30 的负担显着增加-kb CNV、ASD 中的 1 至 30 kb 删除和 1 至 10 kb 删除。1 至 30 kb 范围内的 CNV 经常只击中单个基因，这使得 Poultney 等人能够做到这一点（2013）观察 ASD 细胞骨架和自噬途径中基因破坏的富集。波尔特尼等人（2013）得出的结论是，罕见的 1 至 30 kb 外显子缺失可能会导致高达 7% 的自闭症谱系障碍患者患病。

吉里拉詹等人（2013）利用基因组的重复结构来定位片段重复介导的重排热点（n = 120，中位大小 1.78 Mbp，范围 240 kbp 至 13 Mbp）和两侧有重复序列的较小热点（n = 1,247，中位大小 79） kbp，范围 3-96 kbp）在来自单一和多重家庭的 2,588 名自闭症个体以及 580 名对照中进行。该分析确定了几个反复发生的大热点事件，包括与 1q21 重复相关的事件，这些事件在自闭症患者中比在发育迟缓患者中更有可能被发现（p = 0.01；比值比 = 2.7）。在较大的热点地区，Girirajan 等人（2013）还发现了较小的非典型 CNV，分别涉及 1q21 和 17q12 缺失的 CHD1L（613039）和 ACACA（200350）。然而，分析表明，与对照组相比，自闭症患者较小热点的负担总体上没有增加。通过关注基因破坏事件，Girirajan 等人（2013）鉴定了自闭症病例与对照中 CNV 富集的几个基因，包括 DPP10（608209）、PLCB1（607120）、TRPM1（603576）、NRXN1（600565）、FHIT（601153）和 HYDIN（610812）。吉里拉詹等人（2013）发现随着缺失大小的增加，非语言智商显着下降，但对自闭症严重程度没有影响；随着重复大小的增加，自闭症的严重程度显着增加，但非语言智商不受影响。吉里拉詹等人（2013）的结论是，自闭症患者中较小的 CNV 负担没有增加，并且大多数大热点未能细化为单个基因，这与多个基因的不平衡导致疾病状态的模型是一致的。

平托等人（2014）分析了 2,446 个受 ASD 影响的家庭，并证实受影响组与对照组相比存在过多的基因缺失和重复（1.41 倍，p = 1.0 x 10（-5））。他们还发现携带外显子致病性 CNV 的受影响受试者有所增加，这些 CNV 与显性或 X 连锁 ASD 和智力障碍相关的已知位点重叠（比值比 = 12.62，p = 2.7 x 10（-15），大约为 ASD 受试者的 3%）。致病性 CNV 通常表现出不同的表达性，包括 36 个基因座的罕见从头事件和遗传事件，表明 ASD 相关基因（CHD2，602119；HDAC4，605314；和 GDI1，300104）与其他神经发育障碍以及其他基因相关，例如 SETD5（615743）、MIR137（614304）和 HDAC9（606543）。与假设的性别特异性调节剂一致，患有自闭症谱系障碍的女性更有可能具有高度渗透的 CNV（p = 0.017），并且在具有脆弱 X 综合征蛋白靶点的受试者中比例也过高（p = 0.02）。

▼ 分子遗传学

高蒂尔等人（2011）在一名患有自闭症谱系障碍的欧洲血统男孩的染色体 11q13 上的 NRXN2 基因（600566）中发现了杂合 1-bp 缺失（2733delT）。该突变导致提前终止。COS-7 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白无法结合其通常的伴侣，神经元培养的体外研究表明突触活性丧失，缺乏突触后成分的聚集。研究结果与功能丧失一致。这种突变遗传自患者的父亲，他患有严重的语言发育迟缓。父亲的一位姨妈患有精神分裂症，但无法从她身上获得 DNA。该患者是从 142 名自闭症患者中筛选出来的，这些患者接受了 NRXN1（600565）、NRXN2 和 NRXN3 基因突变筛查。

桑德斯等人（2012）使用了 928 个人（包括 200 个表型不一致的同胞对）的全外显子组测序，证明大脑表达基因中高度破坏性的无义突变和剪接位点从头突变与自闭症谱系障碍相关，并产生巨大影响。根据未受影响个体的突变率，他们证明，无关先证者中同一基因中的多个孤立的从头单核苷酸变异可以可靠地识别风险等位基因，为基因发现提供了明确的道路。在总共 279 个已鉴定的从头编码突变中，先证者中有一个实例，而同胞中没有一个实例，其中 2 个孤立的无义变异破坏了同一基因 SCN2A（182390）。桑德斯等人（2012）将其样本中的所有从头事件与 O'Roak 等人的研究中确定的事件结合起来（2012）并从总共 414 名先证者中观察到另外 2 个基因，每个基因携带 2 个高度破坏性突变：KATNAL2（614697）和 CHD8（610528）。

奥罗克等人（2012）对表现出散发性自闭症谱系障碍的亲子三人组进行了全外显子组测序，其中包括 189 个新的三人组和 20 个先前报道的三人组（O'Roak 等，2011）。此外，奥罗克等人（2012）对 50 个未受影响同胞的外显子组进行了测序，对应于新的三人组中的 31 个和先前报告的三人组中的 19 个，总共来自 209 个家庭的 677 个个体外显子组。奥罗克等人（2012）表明，从头点突变绝大多数起源于父亲（4:1 偏倚），并且与父亲年龄呈正相关，这与年长父亲的孩子患自闭症谱系障碍的风险适度增加一致。此外，39%（126 个中的 49 个）最严重或破坏性的从头突变对应到高度互连的 β-连环蛋白（116806）/染色质重塑蛋白网络，在自闭症候选基因中排名显着。在先证者外显子组中，在 2 个基因中观察到反复发生的蛋白质改变突变：CHD8 和 NTNG1。对 1,703 名 ASD 先证者中的 6 个候选基因进行突变筛选，发现了 GRIN2B（138252）、LAMC3（604349）和 SCN1A（182389）中额外的从头改变蛋白质的突变。结合拷贝数数据，这些数据表明 ASD 中存在极端的基因座异质性。奥罗克等人（2012）得出的结论是，他们的分析预测了自闭症遗传病因学背后的极端基因座异质性。在严格的散发性疾病从头突变模型下，如果 20% 至 30% 的从头点突变被认为是致病性的，他们可以估计 384 至 821 个基因座。此外，1 个人遗传了 3 个罕见的基因破坏性 CNV，并携带 2 个从头截短突变。

尼尔等人（2012）通过对 ASD 病例及其父母的外显子组进行测序（175 个三人组），评估了自闭症谱系障碍中新生突变的作用。不到一半的病例（46.3%）携带错义或无义从头变异，总体突变率仅略高于预期率。相比之下，由含有从头错义或无义突变的基因编码的蛋白质显示出它们之间以及与之前的自闭症谱系障碍基因之间更高程度的连接性，如蛋白质-蛋白质相互作用筛选所索引的。当与蛋白质相互作用结果结合起来时，从头事件发生率的小幅增加与自闭症谱系障碍中从头点突变的重要但有限的作用一致，类似于从头拷贝数变异的记录。结合数据的遗传模型表明，大多数观察到的从头事件与自闭症谱系障碍无关；那些确实带来风险的基因分布在许多基因中，并且不完全渗透（即不一定足以导致疾病）。尼尔等人（2012）得出的结论是，他们的结果支持多基因模型，其中大量基因中任何一个的自发编码突变都会使风险增加 5 至 20 倍。尽管此类模型提出了挑战，但从头事件和大型平行病例对照研究的结果提供了强有力的证据，支持 CHD8 和 KATNAL2 作为真正的自闭症危险因素。

奥罗克等人（2012）开发了一种改进的分子倒置探针方法，能够在非常大的群体中进行超低成本的候选基因重测序。为了证明这种方法的威力，O'Roak 等人（2012）捕获并测序了 2,446 个 ASD 先证者中的 44 个候选基因，并在 16 个基因中发现了 27 个从头事件，其中 59% 预计会截断蛋白质或破坏剪接。奥罗克等人（2012）估计 6 个基因——CHD8、DYRK1A（600855）、GRIN2B、TBR1（604616）、PTEN（601728）和 TBL1XR1（608628）——的反复破坏性突变可能导致 1% 的散发性自闭症谱系障碍。奥罗克等人（2012）得出的结论是，他们的数据支持特定基因和相互亚表型（CHD8-大头畸形和 DYRK1A-小头畸形）之间的关联，并复制了 β-连环蛋白/染色质重塑网络对 ASD 病因学的重要性。

江等人（2013）使用全基因组测序检查了 32 个患有自闭症谱系障碍（ASD）的家庭，以检测从头或预计有害的罕见遗传变异（功能丧失和破坏性错义突变）。在 ASD 先证者中，Jiang 等人（2013）在 32 个家族中的 6 个家族（19%）中发现了有害的从头突变，在 32 个家族中的 10 个家族（31%）中发现了 X 连锁或常染色体遗传改变（有些家族具有突变组合）。被鉴定出具有此类推定突变的家庭比例比报道的要大；这一产量的部分原因是全基因组测序提供了全面且统一的覆盖范围。在 4 个未识别的、9 个已知的和 8 个候选 ASD 风险基因中发现了有害变异。示例包括 CAPRIN1（601178）、AFF2（300806）、VIP（192320）、SCN2A、KCNQ2（602235）、NRXN1 和 CHD7（608892）。

为了描述罕见的完全人类基因敲除在自闭症谱系障碍中的作用，Lim 等人（2013）从 933 例病例和 869 例对照的外显子组测序中鉴定出具有纯合或复合杂合功能丧失变异（定义为无义和必需剪接位点）的基因。林等人（2013）发现，在病例中，功能丧失变异率较低（频率小于或等于 5%）的常染色体基因完全敲除增加了 2 倍，并估计对自闭症谱系障碍风险的贡献为 3%这些事件在一组孤立的 563 名先证者和 4,605 名对照中证实了这一观察结果。在 X 染色体上的假常染色体区域之外，Lim 等人（2013）同样观察到男性中罕见的半合子基因敲除显着增加了 1.5 倍，导致男性中另外 2% 的自闭症谱系障碍。林等人（2013）得出的结论是，这些结果提供了令人信服的证据，表明罕见的常染色体和 X 染色体完整基因敲除是自闭症谱系障碍的重要遗传风险因素。

De Rubeis 等人使用外显子组测序（2014）表明，对 3,871 个自闭症病例和 9,937 个血统匹配或父母对照的罕见编码变异进行分析，发现 22 个常染色体基因的错误发现率（FDR）低于 0.05，另外一组 107 个常染色体基因强烈富集于这些基因。可能影响风险（FDR 小于 0.30）。这 107 个基因显示出针对突变的不同寻常的进化限制，在超过 5% 的自闭症受试者中引发了从头的功能丧失突变。许多相关基因编码突触形成、转录调控和染色质重塑途径的蛋白质。这些包括调节动作电位遗传、起搏和兴奋性转录耦合的电压门控离子通道，以及组蛋白修饰酶和染色质重塑剂，最突出的是那些介导组蛋白翻译后赖氨酸甲基化/去甲基化修饰的酶。

关联待确认

有关 KCND2 基因变异与婴儿期严重难治性癫痫（见 308350）和自闭症之间可能关联的讨论，请参见 605410.0001。

有关自闭症谱系障碍与 PRICKLE2 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 608501。

Bacchelli 等人使用变性高效液相色谱（DHPLC）分析来检测 DNA 序列变异（2003）排除了标记 D2S2370 和 D2S364 之间 2q 位点的 9 个候选疾病基因。作者在 5 个 IMGSAC 家族的 cAMP-GEFII 基因（RAPGEF4；606058）中发现了 4 个罕见的非同义变异，这些变异与自闭症表型分离，并且在对照中未观察到。然而，这些发现的意义尚不清楚，因为总体而言，自闭症家庭中变异的频率较低。

拉莫兹等人（2004）在 411 个家系（包括 671 个自闭症儿童）中筛选了染色体 2q31 上的 9 个候选基因的多态性，并检测到与 SLC25A12 的内含子 3 和 16 中的 2 个 SNP 的关联（603667）（-21A/G、rs2056202 和 +70A/G、rs229813 ，分别）。通过对 158 名爱尔兰儿童父母三人组（442 人）进行基因分型和传递不平衡测试（TDT）分析，Segurado 等人（2005）发现自闭症与 C 等位基因以及 2 标记单倍型之间存在显着关联。塞古拉多等人（2005）指出他们报道了有义链 SNP，而 Ramoz 等人（2004）报道了反向链。

刘等人（2009）报道了自闭症谱系障碍与染色体 2q32 上 DLX1（600029）和 DLX2（126255）基因或其附近的 SNP 之间的关联。在 138 个患有自闭症谱系障碍的多重家庭样本中，经过多重测试校正后，DLX2 基因附近 rs4519482 的常见 T 等位基因与自闭症显着相关（p = 0.0046）。这种关联在 169 个家庭的第二个样本中得到了证实（p = 0.034；综合校正 p 值为 0.0005）。DLX1 基因中或附近的 rs788172、rs788173 和 rs813720 的常见等位基因与组合样本中的自闭症谱系障碍相关（p 值为 0.0005 至 0.016）。DLX1 和 DLX2 中或附近的 5 个 SNP 单倍型在 2 个多重家族队列和组合样本中过度遗传（校正 p 值为 0.00007）。对 306 个单一家族的进一步测试复制了 rs4519482（p = 0.033）和单倍型的关联，但在多次测试校正后 p 值并不显着。

伊奥尼塔-拉扎等人（2012）重点研究了与自闭症谱系障碍相关的染色体 2q 复制连锁区域，该区域已在 3 个孤立数据集中进行了测序。伊奥尼塔-拉扎等人（2012）发现位于 2q 的一个基因 LRP2（600073）的变异与 2 个数据集中的自闭症谱系障碍相关（组合变量阈值检验 p 值为 1.2 x 10（-5））。他们使用聚类检测方法表明，在发现和复制数据集中，与自闭症谱系障碍相关的变异主要聚集在 25 kb 窗口中（调整后的 p 值为 p1 = 0.003 和 p2 = 0.002），并且这两个窗口高度重叠。此外，对于第三个数据集，与其他 2 个数据集中类似的 25 kb 区域显示了罕见疾病风险变异富集的重要证据。所有 3 项研究涉及的区域均涉及配体结合，表明 LRP2 表达或 LRP2 一级序列的细微变化可调节 LRP2 配体的摄取。伊奥尼塔-拉扎等人（2012）认为，鉴于 BMP4（112262）在前脑发育中的作用，BMP4（112262）是一种特别令人感兴趣的配体，并且在突变簇附近的 LRP2 中发生的 BMP4 结合的适度变化可能会微妙地影响发育并可能导致自闭症相关表型。

Tavassoli 等人对一名患有自闭症谱系障碍的 7 岁男孩进行了研究（2014）在 SCN2A 基因中发现了一个从头杂合剪接位点突变（c.476+1G-A）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP 或其他基因组数据库中不存在。对患者细胞的研究表明，突变导致蛋白质截短和/或导致无义介导的 mRNA 衰变。患者存在社交和沟通障碍、重复行为、感觉反应问题以及适应性和认知能力差。他没有癫痫病史。在该患者中还发现了其他三种从头突变，但 SCN2A 变异被认为最有可能导致该表型。

▼ 群体遗传学

Smalley（1997）报告称，自闭症的患病率约为万分之 4 至 5，男女比例为 4 比 1。

Gillberg 和 Wing（1999）在对 1966 年至 1997 年间发表的 20 项自闭症研究进行综述后确定，自闭症比之前认为的要普遍得多。早期研究得出的患病率低于每 1,000 名儿童 0.5 名，而后来的研究显示平均患病率约为千分之一。1970年以后出生的孩子的比例远高于1970年之前出生的孩子。

伯特兰等人（2001）在新泽西州布里克镇进行了一项自闭症谱系障碍的患病率研究。1998 年，每 1,000 名 3 至 10 岁儿童中有 6.7 例。符合自闭症全部诊断标准的儿童的患病率为每 1,000 名儿童 4.0 例，PDD（未另有说明）和阿斯伯格综合症为每 1000 名儿童中有 2.7 例。

在一篇评论中，琼斯等人（2008）指出，自闭症谱系障碍的诊断频率显着增加，从 1950 年的每 10,000 人 4 例增加到 2008 年的每 10,000 人 40 到 60 例，这是由于人们认识的提高、服务的可用性以及诊断标准的变化，包括更广泛的神经发育障碍等。

▼ 发病机制

Schain 和 Freedman（1961）报道自闭症患者血小板血清素（5-HT；参见 182138）水平升高。艾布拉姆森等人（1989）报道自闭症先证者及其一级亲属的血液血清素升高。皮文等人（1991）发现，有同胞患有自闭症或 PDD 的自闭症患者的血清素水平显着高于没有患有这些疾病的同胞的自闭症患者，并且没有患病同胞的自闭症患者的血清素水平显着高于对照组。

小脑蚓部 VI 和 VII 小叶发育不全的发现提示了自闭症的生物学基础（Courchesne 等，1988）。发现个体发育、发育和解剖学上不同的小叶 I 至 V 具有正常大小。然而，谢弗等人（1996）对小脑脊髓萎缩与婴儿自闭症的关系提出了争议。他们发现，13 名婴儿自闭症患者的小脑蚓部 VI 和 VII 叶的平均相对大小与 125 名正常人相比没有差异。他们发现雷特综合征（312750）和索托斯大脑巨人症（117550）患者的第六小叶和第七小叶相对发育不全，这两种疾病以自闭症行为为特征。在其他与自闭症行为相关的疾病中没有观察到相对的蠕虫萎缩：脆性 X、Angelman（AS; 105830）、成人苯丙酮尿症（261600）和 Sanfilippo（252900）。此外，他们发现几位原发性小脑发育不全和 II 型 Usher 综合征（276901）患者的 VI 和 VII 小叶相对萎缩，这些综合征与自闭症行为无关。

尸检和神经影像学研究表明，自闭症谱系障碍部分是由大脑发育异常引起的。贝纳耶德等人（2005）回顾了自闭症谱系障碍中的小脑异常。自闭症患者中最受影响的中枢神经系统结构是小脑，大多数人的浦肯野细胞数量减少。这些尸检样本中大部分没有神经退行性迹象，表明存在发育缺陷。神经影像学研究一致证明小脑后部发育不全。尽管小脑传统上被认为是运动控制中心，但功能成像研究表明，在自闭症谱系障碍中存在缺陷的认知任务（包括语言和注意力）中，小脑也很活跃。因此，已确定的小脑缺陷可能直接导致与自闭症谱系障碍相关的一些行为异常。反过来，扰乱小脑发育的基因改变可能会导致自闭症谱系障碍的易感性。

退行性自闭症的最显着特征是语言技能的丧失，它被归因于环境因素，特别是对疫苗的不良反应；然而，根据医学免疫安全审查研究所的审查（2001 年），流行病学证据显示疫苗接种与自闭症发病率之间没有关联；另见泰勒等人（2002）。莱恩哈特等人（2002）指出，双胞胎和家庭研究表明，患自闭症的可能性超出了完全自闭症综合征的范围，还包括性质相似但较轻微的缺陷，称为更广泛的自闭症表型（BAP）。如果退行性自闭症完全是由环境事件（例如疫苗不良反应）引起的，则退行性自闭症儿童亲属的 BAP 率不应高于一般人群。如果环莱恩哈特等人（2002）发现，退行性和非退行性自闭症儿童的父母的 BAP 率显着高于非自闭症儿童的父母。他们的结论是，环境事件不太可能是倒退性自闭症的唯一原因，尽管环境事件可能对具有自闭症遗传易感性的个体以累加或“二次打击”的方式起作用。

在一篇评论中，琼斯等人（2008）讨论了这样的假设：X 染色体上大脑表达基因的甲基化失调构成了自闭症谱系障碍发展的主要倾向。与这种表观遗传效应一致的广泛证据包括，患有 ASD 的个体中男性明显过多，大多数患者的疾病是零星发生的，并且大多数患者没有综合征特征。

Giulivi 等人对 10 名自闭症儿童和 10 名对照儿童的淋巴细胞进行了研究（2010）发现，与正常发育的儿童相比，自闭症患者更容易出现线粒体功能障碍、线粒体DNA过度复制和线粒体DNA缺失。自闭症儿童的淋巴细胞具有较低的线粒体依赖性耗氧量，复合物 I（10 个中的 6 个）和复合物 V（10 个中的 4 个）活性较低。自闭症儿童血浆丙酮酸水平升高，淋巴细胞过氧化氢产生增加。5 名自闭症患者和 2 名对照者存在 mtDNA 过度复制，2 名患者和无对照者存在 mtDNA 缺失。总的来说，研究结果表明自闭症可能与线粒体功能障碍有关，这可能反映了能量产生不足。然而，朱利维等人（2010）指出，观察结果并未阐明主要或次要影响。

卡斯特曼斯等人（2010）基于在一名 40 岁受影响男性中发现的从头染色体易位 t1;15（p36.11;q24.2），描述了 SCAMP5（613766）作为自闭症候选基因的位置克隆。SCAMP5 在衍生染色体上沉默，编码一种参与膜转移的大脑富集蛋白，类似于之前确定的候选基因 NBEA（604889）和 AMISYN（STXBP6; 607958）。小鼠 β-TC3 细胞中 Nbea、Amisyn 和 Scamp5 的基因沉默导致大致密核心囊泡（LDCV）的刺激分泌增加 2 倍，而过表达则抑制分泌。对 3 个候选基因中的 1 个单倍体不足的自闭症患者的血小板进行超微结构分析，结果显示致密核心颗粒的形态异常，与 LDCV 非常相似。卡斯特曼斯等人（2010）提出，在一个亚组患者中，神经元囊泡转移的调节可能与自闭症的发病机制有关。

沃内亚古等人（2011）使用 Illumina 微阵列分析了来自自闭症组织项目和哈佛脑库的 19 名自闭症病例和 17 名对照者的死后脑组织样本。他们对每个人的 3 个先前与自闭症有关的区域进行了分析：颞上回、前额皮质和小脑蚓部。沃内亚古等人（2011）通过基因共表达网络分析证明了自闭症和正常大脑之间转录组组织的一致差异。值得注意的是，通常区分额叶和颞叶皮层的基因表达区域模式在自闭症谱系障碍（ASD）大脑中显着减弱，表明皮质模式异常。沃内亚古等人（2011）进一步鉴定了与自闭症相关的共表达基因的离散模块：富含已知自闭症易感基因的神经元模块，包括神经元特异性剪接因子 A2BP1（也称为 FOX1，605104），以及富含免疫基因和神经胶质细胞的模块标记。利用高通量 RNA 测序，他们证明了 ASD 大脑中 A2BP1 依赖性替代外显子的剪接失调。此外，Voineagu 等人利用已发表的自闭症全基因组关联研究（GWAS）数据集（2011）表明神经元模块富含遗传相关变异，为这些基因与自闭症的因果关系提供了孤立支持。自闭症对照组之间差异表达的顶部模块高度丰富了神经元标记。该组的中心在本研究中称为 M12，代表 M12 成员资格中排名最高的基因，包括 A2BP1、APBA2（602712）、SCAMP5（613766）、CNTNAP1（602346）、KLC2（611729）和 CHRM1（118510）。相比之下，免疫神经胶质模块没有表现出自闭症 GWAS 信号的富集，表明这一过程的非遗传病因。沃内亚古等人（2011）得出的结论是，他们的结果为自闭症谱系障碍中的聚合分子异常提供了强有力的证据，并暗示转录和剪接失调是这种疾病中神经元功能障碍的潜在机制。

吉尔曼等人（2011）开发了一种基于网络的遗传关联分析（NETBAG），并用它来识别受自闭症中罕见的从头 CNV 影响的大型基因生物网络。形成网络的基因主要与突触发育、轴突靶向和神经元运动相关。所确定的网络与先前与自闭症和智力障碍表型有关的基因密切相关。吉尔曼等人（2011）表明，他们的结果也与以下假设相一致：与男性相比，女性需要更强的功能扰动才能引发自闭症表型。总体而言，对从头变异的分析支持了这样的假设：突触发生受到干扰是自闭症的核心。更一般地说，他们的研究证明了复杂人类表型背后的网络可以通过对罕见遗传变异进行基于网络的功能分析来识别的原理。

为了研究全基因组突变率，Kong 等人（2012）对 78 个冰岛亲子三人组的整个基因组进行了高覆盖度测序。其中 44 名先证者患有自闭症谱系障碍，21 名先证者患有精神分裂症（181500）。孔等人（2012）发现，父亲的平均年龄为 29.7 ，每代每个核苷酸的平均从头突变率为 1.20 x 10（-8）。最值得注意的是，单核苷酸多态性突变率的多样性主要取决于父亲在受孕时的年龄。其效果是每年增加约 2 个突变。指数模型估计父系突变每 16.5 年就会翻倍。在考虑了随机泊松变异后，估计父亲的年龄可以解释几乎所有新生突变计数中剩余的变异。孔等人（2012）指出，冰岛人最近从农村农业生活方式转向城市工业生活方式，导致父亲受孕的平均年龄迅速连续下降，从1900年的34.9岁下降到1980年的27.9，随后在 2011 年同样迅速回升至 33.0 ，这主要是由于高等教育的影响和避孕措施使用的增加。根据拟合线性模型，1900年出生的个体平均携带73.7个新突变，而1980年出生的个体平均仅携带59.7个此类突变（减少19.1%），而2011年出生的个体的突变负荷增加了 17.2% 至 69.9。孔等人（2012）的结论是，他们的观察揭示了父亲年龄对精神分裂症和自闭症等疾病风险的重要性。

金等人（2013）发现拓扑异构酶 1（TOP1; 126420）抑制剂拓扑替康可剂量依赖性地降低小鼠和人类神经元中极长基因的表达，包括几乎所有长度超过 200 kb 的基因。在神经元中敲除 Top1 或 Top2b（126431）后，长基因的表达也会减少，这突出表明这两种酶是长基因完全表达所必需的。King 等人通过绘制神经元全基因组 RNA 聚合酶 II 密度图（2013）发现这种对基因表达的长度依赖性影响是由于转录延伸受损造成的。有趣的是，许多高置信度自闭症谱系障碍候选基因非常长，并且在 TOP1 抑制后表达减少。金等人（2013）的结论是，损害拓扑异构酶的化学物质和基因突变通常可能导致自闭症谱系障碍和其他神经发育障碍。

加姆西兹等人（2013）对单一 ASD 影响的家庭进行了全基因组纯合性（ROH）分析，该家庭由一名诊断为 ASD 的先证者和至少 1 名未受影响的同胞组成。在这些家庭中，智商为 70 或以下的先证者比未受影响的同胞显示出更多的 ROH，而智商大于 70 的先证者则没有表现出过多的 ROH。尽管自闭症谱系障碍在男性中比在女性中更常见，但女性比例随着智商的下降而增加。加姆西兹等人（2013）指出，他们的数据支持 ROH 负担与女孩自闭症诊断之间的关联；然而，他们无法证明这种效应与低智商无关。作者还确定了几个自闭症候选基因，其基础是它们要么是在 ROH 区间内并且在自闭症中反复出现的单个基因，要么是在 ROH 块内并且经分析含有纯合罕见有害变异的基因外显子组测序数据。

通过对当时分析的最大样本群进行死后全基因组转录组分析，Parikshak 等人（2016）研究了非编码转录组、选择性剪接和上游分子调节因子，以拓宽对 ASD 分子趋同的理解。分析揭示了与 ASD 相关的灵长类特异性长非编码 RNA（lncRNA，尤其是 LINC00693 和 LINC00689 的上调）、活动依赖性神经元特异性外显子的选择性剪接的下调以及额叶之间基因表达正常差异的减弱。和颞叶。他们的数据表明，SOX5（604975）（一种参与神经元命运规范的转录因子）有助于减少区域差异。帕里克沙克等人（2016）进一步证明，ASD 的基因定义亚型，即染色体 15q11.2-13.1 重复综合征（dup15q; 608636），具有在特发性 ASD 中观察到的核心转录组特征。共表达网络分析显示，自闭症谱系障碍患者在前 20 年中小胶质细胞和突触功能轨迹表现出与年龄相关的变化，并表明自闭症谱系障碍的遗传风险可能会影响区域皮质基因表达的变化。帕里克沙克等人（2016）得出的结论是，他们的发现说明了不同的遗传扰动如何导致复杂的神经精神疾病中多个生物学水平的表型趋同。

维尔梅舍夫等人（2019）使用自闭症患者皮质组织的单核 RNA 测序来识别特定细胞类型中与自闭症相关的转录组变化。维尔梅舍夫等人（2019）发现上层兴奋性神经元的突触信号传导和小胶质细胞的分子状态在自闭症中优先受到影响，并且皮质-皮质投射神经元中特定基因组的失调与自闭症的临床严重程度相关。

▼ 动物模型

田渊等人（2007）将 Neuroligin-3 中的 R451C（arg451 替换为 cys；300336.0001）引入小鼠体内。R451C 突变小鼠表现出社交互动受损，但空间学习能力增强。出乎意料的是，这些行为变化伴随着抑制性突触传递的增加，而对兴奋性突触没有明显影响。相比之下，neuroligin-3 的缺失并没有引起此类变化，表明 R451C 取代代表了功能获得性突变。田渊等人（2007）得出的结论是，抑制性突触传递的增加可能导致人类自闭症谱系障碍，并且 R451C 敲入小鼠可能是研究自闭症相关行为的有用模型。

Choi 等人在 ASD 小鼠模型和基因突变小鼠中使用母体免疫激活（MIA）（2016）表明，母亲需要 Rorgt（参见 602943）依赖性效应 T 淋巴细胞，例如 T-helper-17（Th17）细胞和 Il17a（603149），以缓解 MIA 诱导的后代行为异常。MIA 诱导胎儿大脑皮层出现母体 Il17a 依赖性异常表型。用阻断 Il17a 的抗体治疗怀孕雌性小鼠可改善 MIA 相关的行为异常。崔等人（2016）提出，针对易感孕妇的 Th17 细胞可能会降低她们生下患有炎症诱导的 ASD 样表型的孩子的可能性。

里德等人（2020）将小鼠在胚胎发生过程中暴露于母体免疫激活（MIA）的神经发育障碍环境模型与 Cntnap2（604569）、Fmr1（309550）或 Shank3（606230）遗传缺陷的小鼠模型进行了比较。他们确定，暴露于 MIA 的后代的社会行为缺陷可以通过脂多糖（LPS）引起的炎症反应暂时得到缓解。这种行为拯救伴随着初级体感皮层颗粒异常区（S1DZ）神经元活动的减少，其过度活跃与暴露于 MIA 的后代相关的行为表型表现有关。相比之下，里德等人（2020）没有观察到单基因模型中 LPS 诱导的社会缺陷的挽救。里德等人（2020）证明，MIA 和单基因模型之间对 LPS 治疗的反应性差异源于细胞因子产生水平的差异。单基因突变小鼠中的 LPS 处理并未诱导产生与 MIA 后代中诱导的 Il17a（603149）量相当的量；通过直接将 Il17a 递送至 S1DZ 来绕过这种差异，足以促进单基因突变小鼠以及 MIA 后代的社交能力。相反，消除 S1DZ 神经元中 Il17ra（605461）的表达消除了 LPS 逆转 MIA 后代社交表型的能力。里德等人（2020）的结论是，他们的数据支持神经发育障碍背后的神经免疫机制，其中炎症期间产生的 Il17a 可以通过直接影响中枢神经系统的神经元活动来改善社会行为缺陷的表达。

▼ 历史

Eisenberg（1994）提供了 Leo Kanner（1894-1981）的传记概要，他是最早描述并命名婴儿自闭症的先驱儿科精神病学家（Kanner, 1943）。