角蛋白 16，I 型； KRT16

K16
KA16

HGNC 批准的基因符号：KRT16

细胞遗传学位置：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:41,609,778-41,612,767（来自 NCBI）

▼ 说明

KRT16 属于一大类酸性 I 型角蛋白，可与碱性 II 型角蛋白相互作用，形成上皮细胞的 8 nm 细胞骨架丝。I 型和 II 型角蛋白均具有由 300 多个氨基酸组成的中央 α 螺旋结构域，可介导角蛋白相互作用。KRT16 在大多数复层鳞状上皮中组成型表达，但仅在过度增殖期间在表皮中短暂表达（Albers 和 Fuchs（1987）以及 Rosenberg 等人（1988）总结）。

▼ 克隆与表达

罗森伯格等人（1988）获得了含有人类K16基因的基因组克隆。预测的 472 个氨基酸的 K16 蛋白包含一个大的 α 螺旋结构域。Northern 印迹分析在培养的人表皮细胞和鳞状细胞癌细胞系中检测到 1.6 kb K16 转录物。通过 SDS-PAGE 检测，K16 的表观分子量为 48 kD。

帕拉迪尼等人（1995）通过对从培养的原代人表皮角质形成细胞中提取的总 RNA 应用 RT-PCR，克隆了 keratin-16。KRT16 cDNA 编码推导的 473 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 48 kD。该蛋白与 I 型角蛋白 KRT14（148066）和 KRT17（148069）具有很强的序列同源性。

朗贝因等人（2005）检查了小汗腺和足底表皮中几种角蛋白的表达。在汗腺中，KRT16 在整个导管区域以及腺体的更深分泌部分中表达。在足底表皮中，KRT16仅在基底层和下部基底上层中表达。

▼ 基因结构

罗森伯格等人（1988）确定KRT16基因含有8个外显子。

▼ 测绘

罗森伯格等人。Rosenberg 等（1988）将 KRT16 基因对应到 17 号染色体（1991）指出 KRT14 和 KRT16 基因以及尚未表征的角蛋白基因已定位于染色体 17q12-q21。位于染色体 17p12-p11 的另一簇基因包含一个无功能的 KRT16 基因和 2 个 KRT14 基因，其中至少 1 个是假基因。

▼ 分子遗传学

在 Jadassohn-Lewandowsky 型先天性厚甲症的散发病例中（PC1; 167200），McLean 等人（1995）鉴定了 keratin-16 螺旋起始肽中 leu132-to-pro 突变（148067.0001）的杂合性。

KRT16 的螺旋起始基序（HIM）是位于中央 α 螺旋杆结构域起始处的约 20 个氨基酸的短序列，其序列在所有 I 型或酸性角蛋白中都是保守的。角蛋白中最强烈的显性失活突变已被发现是该序列或杆结构域末端的等效序列（螺旋终止基序）中的错义（或偶尔框内缺失）突变（McLean，1997）。KRT16 的螺旋起始基序是 KVTMQNLNDRLASYLDKA。角蛋白研究人员的做法是通过螺旋 1A 结构域中受影响的氨基酸数量来指代突变。因此，要鉴定的第一个突变（148067.0001）也可以指定为 leu132-to-pro 或 leu15-to-pro。

沙姆舍尔等人（1995）在 2 个不相关的局灶性非表皮松解性掌跖角化症（FNEPPK1; 613000）家族中鉴定出 KRT16 基因螺旋起始结构域（148067.0002-148067.0003）的突变。在光学或电子显微镜下，这些突变似乎不会引起表皮松解，这可能反映了“过度增殖”或“粘液再生”角蛋白与其他主要类型角蛋白的功能、组装或相互作用的差异。

McLean（1997）指出，Shamsher 等人研究了 2 个家庭（1995）的指甲有轻微的变化，类似于先天性厚甲症中更严重的变化。McLean（1997）得出结论，除掌跖角化病外，指甲营养不良的表达并不依赖于特定的突变，因为已发现这种突变在大家族中差异很大。所有角蛋白疾病的表型似乎差异很大，即使在具有相同突变的人中也是如此，因此可能存在修饰基因和/或环境影响尚未确定。

Smith 等人在一对患有经典 PC1 的父子和一个患有轻度局灶性 NEPPK 的 3 代家庭中进行了研究（2000）分别鉴定了 KRT16 基因中的杂合突变（L124R; 148067.0007）和复杂缺失（148067.0011）。作者指出，删除了 K16 螺旋终止基序的删除意外地导致了相对温和的表型。对培养上皮细胞的研究表明，错义和缺失突变产生的 K16 聚集体存在形态差异；此外，L124R突变似乎导致内源丝网络完全崩溃，而在表达缺失的细胞中发现了一些残留的丝状角蛋白，这意味着与缺失的K16相比，缺失的K16通过显性失活干扰破坏角蛋白丝的能力可能较差。 L124R突变。

史密斯等人（2005）在国际先天性厚甲症研究登记处的30名先证者中鉴定出角蛋白突变，其中包括8名具有KRT16基因突变的患者（参见例如148067.0001-148067.0003和148067.0012）。Smith 等人注意到由相同密码子突变或不同先证者中相同突变引起的表型变异（参见例如 148067.0003）（2005）表明，遗传和环境因素的组合可能参与确定角蛋白疾病的总体临床表型。

在一对患有先天性厚甲症的中国母女中，Du 等人（2012）鉴定了 KRT16 错义突变的杂合性（N125G; 148067.0013）。除了掌跖角化症外，母亲还患有严重的脚趾甲肥厚性营养不良，而她 5 岁的女儿仅表现出局灶性足底角化过度。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 先天性粗甲症 1
KRT16、LEU132PRO

在 Jadassohn-Lewandowsky 型先天性厚甲症的散发病例中（PC1; 167200），McLean 等人（1995）鉴定了 keratin-16 螺旋起始基序中 leu132-to-pro（L130P）突变的杂合性。该突变的另一个名称是 L15P。

Smith 等人在 2 名患有先天性厚甲症的先证者中（2005）鉴定了 KRT16 基因中 c.395T-C 转变的杂合性，导致 L130P 取代。

.0002 掌跖角化症，非表皮松解性，局部 1
KRT16，ARG127CYS

Stevens 等人之前研究过，在一个患有局灶性非表皮松解性掌跖角化症（FNEPPK1；613000）的 4 代家族中。Shamsher 等人（1994），其中受影响的个体还患有毛囊和口腔生殖器角化过度（1995）鉴定了 KRT16 基因中 arg127-to-cys（R127C）取代的杂合性，该取代位于 1A 结构域螺旋起始基序中高度保守的残基处。在未受影响的家庭成员或 20 名对照者中未发现该突变。该突变的另一个名称是 R10C。

Smith 等人在一名散发性 FNEPPK 患者中（2005）鉴定了 KRT16 基因中 c.379C-T 转变的杂合性，导致 R127C 取代。患者表现出掌跖角化症，但没有指甲变化或口腔病变。

.0003 掌跖角化病，非表皮松解性，局灶性 1
先天性厚甲症 1，包括
KRT16、ASN125SER

Shamsher 等人在一对患有局灶性非表皮松解性掌跖角化症（FNEPPK1; 613000）的父女中，他们还患有毛囊和口腔生殖器角化过度症（1995）鉴定了 KRT16 基因中 1A 结构域螺旋起始基序中高度保守残基处的 asn125 到 Ser（N125S）取代的杂合性。在 20 个对照中未发现该突变。该突变的另一个名称是 N8S。

Smith 等人在 2 名先证者中，其中 1 名来自患有先天性厚甲症的家庭（PC1; 167200），1 名来自患有 FNEPPK 的家庭（2005）鉴定了 KRT16 中 c.374A-G 转变的杂合性，导致 N125S 取代。来自PC家族的先证者在20个指甲中的17个中表现出典型的肥厚性指甲营养不良，而来自FNEPPK家族的先证者没有表现出指甲增厚，并且仅有轻微的指甲碎片出血。

.0004 先天性粗甲症 1
KRT16，3-BP DEL，NT388

在一个被描述为 Jadassohn-Lewandowsky 型（PC1；167200）的先天性厚甲症散发病例中，Smith 等人（1999）鉴定出 KRT16 基因中 3 bp 缺失（c.388del3）的杂合性，导致 ser130 缺失。他们利用基因组 PCR 系统，使用 CVS 材料对这种疾病进行了首次产前诊断，并正确预测了正常胎儿。

.0005 先天性粗甲症 1
KRT16、ARG127PRO

在一个患有先天性厚甲症的荷兰血统家族中，被描述为 Jadassohn-Lewandowsky 型（PC1；167200），Smith 等人（1999）使用消除 KRT16 假基因扩增的新型长程 PCR 策略，鉴定出 KRT16 基因中的杂合 c.380G-C 颠换，导致 arg127 变为 pro（R127P）氨基酸变化。该突变影响了 KRT16 多肽的螺旋 1A 结构域。

.0006 先天性粗甲症 1
KRT16、GLN122PRO

在一个匈牙利血统的先天性厚甲症家族中（PC1；167200），Smith 等人（1999）使用消除 KRT16 假基因扩增的新型长程 PCR 策略，鉴定出 KRT16 基因中的杂合 c.365A-C 颠换，导致 gln122 变为 pro（Q122P）氨基酸变化。该突变影响了 KRT16 多肽的螺旋 1A 结构域。

.0007 先天性粗甲症 1
KRT16，LEU124ARG

Smith 等人在一对患有先天性厚甲症（PC1; 167200）的父子中（2000）鉴定了 KRT16 基因中 c.371T-G 颠换的杂合性，导致 K16 多肽 1A 结构域中的 leu124 到 arg（L124R）取代。在 50 个不相关的对照中未发现该突变。PtK2 上皮细胞系中突变型 K16 的表达导致内源性角蛋白细胞骨架完全塌陷成致密聚集体。

.0008 先天性粗甲症，晚发
KRT16，LYS354ASN

Connors 等人在一名患有迟发性先天性厚甲症的女孩中（PC1；167200）（2001）报道了 KRT16 多肽中央 2B 结构域中的 lys354 到 asn（K354N）突变。氨基酸取代是由外显子 6 中的 c.1062A-T 颠换引起的。作者指出，这是第一次在除 KRT14 之外的角蛋白中的该位置描述突变。2B 区的 KRT14 突变（例如 148066.0005 和 148066.0012）导致较温和的表型。目前还不清楚突变的位置是否足以解释晚发性 PC 表型。

.0009 先天性粗甲症 1
KRT16、MET121THR

在一名散发性先天性厚甲症-1（PC1; 167200）患者中，Terrinoni 等人（2001）报道了 KRT16 蛋白中由 c.362T-C 转变引起的 met121 至 thr（M121T）突变。1A 结构域中的这种突变也称为 M4T。

.0010 先天性粗甲症 1
KRT16、LEU128GLN

在一名散发性先天性厚甲症-1（PC1; 167200）患者中，Terrinoni 等人（2001）报道了由 c.383T-A 颠换引起的 KRT16 蛋白中的 leu128 到 gln（L128Q）突变。1A 结构域中的这种突变也称为 L11Q。

.0011 掌跖角化症，非表皮松解性，局部 1
KRT16，23-BP DEL，NT1244 和 1-BP DEL，1270G

在一个患有轻度局灶性非表皮松解性掌跖角化症（FNEPPK1；613000）的 3 代家族中，Smith 等人（2000）鉴定了 KRT16 基因外显子 6 中复杂缺失的杂合性，涉及 23 bp 缺失（c.1244del23）和下游 1 bp 缺失（c.1270delG），导致 8 个残基缺失， K16 多肽的保守螺旋终止基序（HTM）中 2 个残基的取代。PtK2 上皮细胞系中删除的 K16 的表达产生的聚集体比 L124R 突变（148067.0007）所见的聚集体更大，并且看到一些残留的内源性角蛋白呈丝状形式，这意味着删除突变可能使突变型 K16 蛋白的能力较差。整合并破坏内源网络，从而导致较温和的表型。

.0012 先天性粗甲症 1
KRT16，ASN125ASP

在一名先证者中，患有严重的肥厚性指甲营养不良，影响手和脚（PC1；167200），Smith 等人（2005）鉴定了 KRT16 基因中 c.373A-G 转变的杂合性，导致 1A 结构域的高度保守的螺旋起始基序中出现 asn125 到 asp（N125D）的取代。

.0013 先天性粗甲症 1
KRT16，ASN125GLY

Du 等人对一名患有先天性厚甲症的 36 岁中国女性（PC1; 167200）进行了研究（2012）鉴定了 KRT16 基因中 c.373_374AA-GG 转变的杂合性，导致 1A rod 结构域内的 asn125 到 gly（N125G）取代。先证者患有严重的趾甲肥厚性指甲营养不良和掌跖角化症，而她5岁的女儿也携带该突变，仅在压力点表现出局灶性足底角化过度，没有任何指甲或手部受累。两名患者均报告手脚多汗症。在未受影响的家庭成员或 100 名对照者中未发现该突变。